[发明专利]一种埃索美拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种埃索美拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法，属于医药制备技术领域。

背景技术

埃索美拉唑钠化学名为5-甲氧基-2-（（S）-（（4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基）亚磺酰基-1H-苯并咪唑钠，结构式为：

埃索美拉唑是奥美拉唑的（S）-异构体，是一种第一个发展为异构体的质子泵抑制剂（PPI）。其作用机理为在酸化条件下的质子化，转变为具有抑制H^＋/K^＋-ATP酶活性的化合物次磺酰胺，迅速与H^＋/K^＋-ATP酶上半胱氨酸的巯基结合形成二硫键，从而使酶失活，特异性抑制胃壁细胞内H^＋/K^＋-ATP酶活性从而抑制胃酸分泌。临床试验显示，埃索美拉唑钠较其他质子泵抑制剂具有更强跟持久的胃酸抑制能力，可使消化性溃疡患者的各种临床症状在24小时以内得到更彻底的改善，同时，埃索美拉唑的代谢个体差异和副作用均较小。临床应用表明，埃索美拉唑在控制胃及十二指肠溃疡、胃食管反流性疾病及反流性食管炎所引起的上腹部疼痛、反酸及嗳气等症状方面，具有起效快、作用持久稳定、副作用小、疗程短、疗效可靠等优点。埃索美拉唑钠冻干粉针因其具有独特的药代动力学特点，其抑酸能力较口服埃索美拉唑及其他质子泵抑制剂的冻干粉针更快、更有效。对于临床需要使用质子泵抑制剂却无法口服给药的患者，如急性上消化道出血和应激性溃疡等，埃索美拉唑钠冻干粉针可以提供强效的抑酸能力和全面的保护能力。

相关研究表明，埃索美拉唑钠在酸性条件下极不稳定。一方面，埃索美拉唑钠在酸性条件下极易发生降解，杂质增加，溶液颜色改变；另一方面，埃索美拉唑钠成盐的牢固性差，在酸性条件下极易以埃索美拉唑的形式析出，析出的微粒进入人体，易导致毛细血管栓塞和肉芽肿。为了降低临床应用的风险，提高埃索美拉唑钠配制溶液的物理和化学稳定性，埃索美拉唑钠冻干粉针在配制过程需采用较高的pH值。

现有的技术中有大量针对埃索美拉唑钠冻干粉针的研究内容，如：中国专利申请CN102357082公开了一种埃索美拉唑钠的冻干粉针剂及其制备方法。该专利申请主要提供了一种由埃索美拉唑钠、支撑剂、金属离子螯合剂和适量的pH调节剂组成的冻干粉针，其制备方法包括以下步骤：（1）在氮气保护下，向注射用水中加入支撑剂和金属离子螯合剂，搅拌混合均匀并控制该溶液的温度在-10~20℃，再加入主药埃索美拉唑钠，搅拌使其溶解并混合均匀后，用pH调节剂调节溶液的pH值至11~12之间，再加入0.05%~0.1%（g/ml）的活性炭吸附15~30min，过滤除炭；（2）过滤后迅速进行中间体检验，合格后立即进行灌装，然后再送入冻干机冷冻干燥后制得稳定的埃索美拉唑钠冻干制剂。中国专利申请CN102512382公开了一种供注射用埃索美拉唑钠药物组合物，该发明中的埃索美拉唑钠药物组合物主要由活性成分埃索美拉唑钠、甘露醇、氢氧化钠组成，其制备方法包括以下步骤：（1）将处方量的氢氧化钠、埃索美拉唑钠、甘露醇加入到注射用水中，注射用水温度在10±5℃中，使之溶解，调节溶液pH值至11.0~12.0，补加注射用水至全量；（2）在步骤（1）配制好的溶液中按照药液体积量的0.1%g/ml，加入药用炭，搅拌15分钟后，过滤；（3）中间体含量测定；（4）根据中间体含量测定结果，调节装量，灌装，半加塞冻干，制得埃索美拉唑钠药物组合物。中国专利申请CN102319223公开了一种埃索美拉唑冻干制剂及其制备方法，包括以下步骤：配制冻干溶液：精密称取配方量的本发明所述埃索美拉唑化合物和冻干保护剂，溶于4000ml的注射用水中，用0.1mol/LNaOH适量调pH值至9.5~11.2，加入针用活性碳0.02%（g/ml），搅拌吸附30分钟，过滤脱碳，补加注射用水至5000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤，检查其澄清度，测定滤液的主药含量、pH值，合格后，灌装于5ml的管制瓶；冷冻干燥得埃索美拉唑冻干粉针剂。

上述专利申请均存在三个缺陷：

1、是将埃索美拉唑钠及所需支撑剂及金属离子螯合剂溶解后，再调pH值至碱性条件下以提高主药的稳定性。经研究发现，这种配液方式会使主药在调节pH值的过程发生降解，从而溶液颜色改变，杂质增加。