[发明专利]药物组合物及其制备方法、以及含有填充物的软胶囊

说明书

本专利申请是申请号为200680014012.3、申请日为2006年3月6日、发明名称为“用于提高药物制剂溶解性的溶剂体系”的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明属于被囊封在软明胶胶囊内的填充物的技术领域。

本申请要求2005年3月8日提交的U.S.S.N.60/659,679的优先权。

背景技术

多年来，填充型一体式软明胶胶囊（“软胶囊”）被广泛用于囊封一些消耗品，例如，维生素和存在于液体赋形剂或载体中的药物。因为软胶囊具有完全不同于两节式硬壳胶囊的性质，所以软胶囊更能够保留住液体填充物。

不是所有的液体都可以被封装在软胶囊内。通常，软胶囊内不能封装含水量多于约20重量％的液体，这是因为水往往会溶解明胶壳。诸如丙二醇、甘油、低分子量的醇类、酮类、酸类、胺类和酯类的其它溶剂在一定程度上均有可能降解或溶解明胶壳。

软胶囊对pH也有些敏感，一般要求被囊封的液体的pH为约2.5到约7.5。强酸性液体可能会使明胶水解，导致渗漏，而碱性液体则可能会使明胶鞣质化，导致明胶壳的溶解性降低。

通常，药物液体以粘性溶液的形式或者以悬浮液的形式被封装在软胶囊内。在药学上，悬浮液是不太另人满意的，这是因为在制造过程中它们可能会沉淀，从而导致产品的均匀性较差。与此形成对比的是，对于在一个批次中得到最佳的“内容物均匀性”而言，溶液提供了最好的液态形式。另外，与悬浮液相比，溶液通常能够使活性剂的吸收更快更均匀。

然而，很难得到合适的软胶囊溶液。一个限制因素是大小。许多药物制剂所需的溶剂的体积太大，从而不能生产出足够小的可供患者服用的软胶囊。溶剂还必须具有足够的溶剂化能力，以便溶解大量的药物制剂，从而制得浓缩溶液，并且该溶剂不会溶解明胶壳、不会使明胶壳水解或使明胶壳鞣质化。

对于在软胶囊内使用的药物制剂浓缩溶液已经有所描述。大部分的这些体系涉及使游离态药物制剂发生原位离子化，从而形成相应的盐。例如，Yu等人的美国专利No.5,360,615公开了一种用于提高酸性、碱性或两性药物制剂的溶解性的溶剂体系。该溶剂体系包含聚乙二醇、离子化试剂和水。离子化试剂起到了使游离态药物制剂发生部分离子化的作用。Sawyer等人的美国专利No.6,383,515、美国专利申请公开No.2002/0187195和美国专利申请公开No.2001/0007668公开了一种适于填充到软胶囊内的含有药剂的可药用的溶液，该溶液含有聚合物（例如，聚乙二醇）和具有三个或更多个碳原子的化合物的酸式盐（例如，丙酸钠）。所述盐有助于在不依靠使用强酸或强碱的条件下使药剂离子化。Berthel等人的美国专利No.6,689,382公开了一种适于填充到软胶囊内的药物配方，该配方包含：（a）治疗有效量的非甾体抗炎药物（NSAID）；和（b）溶剂体系，其包含40重量％到60重量％的聚氧乙烯醚、15重量％到35重量％的甘油和15重量％到35重量％的水。在NSAID具有羧基或者酸性官能团的情况下，所述溶剂体系还包含氢氧根离子。Shelley等人的美国专利No.5,505,961公开了一种方法，该方法用于提高单独使用的或者与其它药物活性剂组合使用的对乙酰氨基苯酚的溶解性，从而形成用于囊封在软胶囊内的澄清溶液。该方法包括将对乙酰氨基苯酚溶解于由丙二醇、聚乙二醇、水、聚乙烯吡咯烷酮和乙酸钠（或乙酸钾）所形成的混合物中。

以上所述的方法都涉及将游离态的药物制剂转变为其相应的盐。在游离态的药物制剂为酸性的情况下，其形成的阴离子可以与填充物内的聚乙二醇反应生成聚乙二醇酯，因此会使可用的药物制剂的量减少。

人们需要一种可以被封装在软胶囊内的、含有药剂的溶剂体系，其中PEG酯的形成被减少到最少。

因此，本发明的目的是提供一种用于药物制剂的稳定的溶剂体系，该溶剂体系适于被囊封在软胶囊内，其中PEG酯的形成被减少到最少。

发明概述

本发明涉及液态和半固态的药物组合物，该药物组合物可以以液体形式施用或者可用于制备胶囊。所述组合物包含一种或多种活性剂的盐、以及相对于每摩尔活性剂为0.2摩尔当量至1.0摩尔当量的去离子剂。该组合物的pH值被调节到2.5至7.5的范围内。去离子剂使活性剂的盐发生部分去离子化（中和），从而提高了弱酸性、弱碱性或两性活性剂的盐的生物利用率并减少了聚乙二醇（PEG）酯的量。

发明详述

Ⅰ.组合物

A.填充物

1．待配制的药物