[发明专利]厄他培南单钠盐的纯化方法

说明书

技术领域

本发明属于化学领域。具体地，本发明涉及了一种厄他培南单钠盐的纯化方法。

背景技术

厄他培南单钠盐(Ertapenem Sodium）是由英国AstraZeneca公司发明，是一种注射用广谱长效碳青霉烯类抗生素，2002年在美国首次上市，具有抗菌谱广、对肾脱氢肽酶-1（DHP-1）稳定、药动学参数优良、临床治疗效果好、耐受性好、不良反应少、半衰期长、可一天给药一次等特点，临床上用于治疗成人中度至重度敏感菌引起的感染，对社区获得性混合感染可获满意疗效。厄他培南单钠盐的结构式如下所示：

厄他培南单钠盐上市制剂商品名为怡万之，临床通过静脉输注给药，必须在药物溶解6小时内完成输注。药物溶解的颜色为无色至淡黄色，在此范围内发生的颜色改变不会影响药品的疗效。一旦原料厄他培南单钠盐的色度不合格，所制备的制剂溶解后就会迅速变色，严重影响疗效甚至危及到患者的生命安全。

专利文献WO2008062279中公开了两种无定型厄他培南单钠盐制备方法，这两种结晶方案得到的无定型物质非常不稳定，容易变色且纯度下降明显，不适用工业化生产。

专利文献WO03026572公开了厄他培南单钠盐A型结晶及B型结晶及其制备方法。

专利文献CN200610004335和CN02818431公开了厄他培南单钠盐C型结晶的制备方法。

专利文献WO2009150630公开了厄他培南单钠盐D型结晶及其制备方法。

专利文献CN102558182公开了厄他培南单钠盐E型结晶及其制备方法。

专利文献WO2012038979公开了另一种新的厄他培南单钠盐结晶及其制备方法。

然而，厄他培南单钠盐A、B、C、D各种晶型的制备方法都存在如下的缺点：对厄他培南单钠盐进行结晶时，均要求厄他培南单钠盐结晶溶液的浓度在100mg/ml以上，由于厄他培南单钠盐容易降解和聚合等原因，常规的浓缩和钠滤等操作将造成产品的大量降解。厄他培南单钠盐晶型E的制备方法缺点在于晶种获得困难。而且，上述公开文献中均未描述结晶所得产物的色度情况，并且由于结晶时浓度过高，所得的厄他培南单钠盐的色度都很难符合要求。

因此，有必要开发一种方法简单、色度易控、适合工业化生产的厄他培南单钠盐的纯化方法，以保证厄他培南单钠盐制剂的药物质量和临床效果。

发明内容

本发明的目的是提供一种方法简单、色度易控、适合工业化生产的厄他培南单钠盐的纯化方法。该方法制得的厄他培南单钠盐色度低且稳定，适用于制剂以及后续的临床应用。

本发明第一方面提供了一种厄他培南单钠盐的纯化方法，包括步骤：

a)提供包含厄他培南单钠盐原料的水溶液，所述的水溶液任选地含有含钠无机碱；

b)调节步骤a)的水溶液的pH至4.4～6.0后，加入脱色剂进行脱色，从而得到经脱色的溶液；

c)调节前述经脱色的溶液的pH至5.0～6.0，加入第一溶剂；

d)在步骤c)得到的溶液中加入第二溶剂，搅拌，析晶，从而得到经结晶的厄他培南单钠盐。

在另一优选例中，在步骤b)中，调节步骤a)的水溶液的pH至4.6～5.8(更佳地4.6～5.0)；和/或在步骤c)中，调节前述经脱色的溶液的pH至5.3～5.8。

在另一优选例中，所述的厄他培南单钠盐原料的纯度为85％-97％；和/或

所述的经结晶的厄他培南单钠盐的纯度为97％-99.99％。

在另一优选例中，所述的厄他培南单钠盐原料包括：厄他培南单钠盐A型结晶、厄他培南单钠盐B型结晶、厄他培南单钠盐C型结晶、厄他培南单钠盐D型结晶、厄他培南单钠盐E型结晶、无定型厄他培南单钠盐、或其组合；和/或所述的含钠无机碱包括：碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、或其组合。

在另一优选例中，所述的含钠无机碱为碳酸氢钠或碳酸钠。

在另一优选例中，在步骤a）中，所述的厄他培南单钠盐原料与所述的含钠无机碱的摩尔比为1:1～1:4；和/或所述的水与所述的厄他培南单钠盐原料的质量之比为6:1～12:1。