[发明专利]一种普拉格雷中间体2-卤代-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物中间体的制备方法，尤其涉及一种普拉格雷中间体2-卤代-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮的制备方法。

背景技术

普拉格雷由日本第一制药三共株式会社和美国礼来公司共同开发的抗血栓药物，商品名Effient。普拉格雷作为新一代ADP受体拮抗剂，是一种新的前药类型的抗血小板药物，用于治疗血栓栓塞以及冠状动脉疾病，具有很大的市场潜力。

2-卤代-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮是合成普拉格雷的重要中间体，其结构式如下：

文献报道其合成方法主要有以下几种：

(1)日本专利WO2008108291A1和欧洲专利EP0542411A2公开了2-溴-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮的合成方法，该方法以邻氟苄溴为起始原料，将其与环丙腈发生格式反应制环丙基-2-氟苄基酮，再用NBS溴化得到2-溴-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮。该方法第一步的收率只有72.18％，环丙腈价格昂贵，增加了成本。反应过程中极易生成氰化物及环丙基甲酸，给后处理带来困难，另外溶剂为无水乙醚，乙醚沸点低，易挥发危险性大，极易产生安全事故。

(2)专利WO2011042918A2采用2-(2-氟苯基)乙酸为原料，经酰胺化，格式反应后得到环丙基-2-氟苄基酮，再用NBS溴化得到2-溴-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮。该方法步骤较多，产物复杂，后处理困难，收率也不高。

(3)文献EP542411报道了用液溴的四氯化碳溶液溴化环丙基-2-氟苄基酮得到2-溴-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮。该方法用的原料液溴和四氯化碳均有很大的毒性，环境污染大，对设备的耐腐蚀性要求高。

(4)专利WO20111023027A1采用二氯海因为卤化试剂，醋酸为溶剂，将环丙基-2-氟苄基酮转化为2-氯-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮。该方法中的卤化试剂二氯海因价格昂贵，增加了生产成本。

(5)专利CN102190569A采用环丙基-2-氟苄基酮为原料，三溴化苯基三甲铵进行溴化得到目标产物2-溴-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮。该方法反应时间长，且三溴化苯基三甲铵价格较贵，不利于大规模生产。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中的上述缺陷，提供一种新的普拉格雷中间体2-卤代-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮的制备方法，该法简单方便，原料邻氟苯乙酸安全易得，溶剂毒副作用较小，反应条件温和，反应时间较短，反应后处理简单，产率较高。

为实现上述发明目的，本发明采用了如下技术方案：由邻氟苯乙酸与格式试剂反应，然后和环丙基酸酯类反应，水解酸化脱羧，得环丙基-2-氟苄基酮；环丙基-2-氟苄基酮和卤化试剂反应得目标化合物。其反应方程式如下：

其中，R₁为芳香基、烷基等，R₂为芳香基、烷基等，优选R₁为异丙基，R₂为甲基，M为P、Zn、Cu、Li、K、Fe、Mg等，优选P、Cu、Fe，X为F、Cl、Br、I，优选Cl、Br。在制备环丙基-2-氟苄基酮时，所用有机溶剂为吡啶、甲苯、三乙胺、无水乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃等，优选的有机溶剂为甲苯、吡啶和三乙胺；在制备2-卤代-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮时，所用溶剂为醇类、醚类、卤代烃类、酯类或水，优选的溶剂为乙醇和三氯甲烷混合液。

本发明进一步提供了2-卤代-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮的制备方法：首先用溴化物和镁制备格氏试剂，然后将格氏试剂滴加到邻氟苯乙酸，保温反应0.5h～3h后，将环丙基甲酯的溶液滴加到上述反应液中，继续保温反应。检测反应至原料点，用饱和氯化铵溶液粹灭反应，乙酸乙酯提取，有机相用5％的碳酸氢钠溶液洗涤，过滤干燥，旋蒸除去溶剂，得到环丙基-2-氟苄基酮。将环丙基-2-氟苄基酮的溶液加热至回流，滴加卤化物的溶液。检测反应至原料点消失，趁热过滤，洗涤，合并滤液，旋蒸除去溶剂，得到2-卤代-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮。