[发明专利]一种盐酸法舒地尔注射液及其制备方法

说明书

一、技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其是涉及一种对光稳定，澄明度好，稳定性好的盐酸法舒地尔注射液及其制备方法。

二、背景技术

自上世纪90 年代后期，心血管病已经逐渐成为我国城乡居民的第一位死因，目前已占死亡人数的近40%。该领域的疾病主要是由于动脉硬化、糖尿病、不良的脂血症、高血压和肥胖症等因素造成的。近些年来，脑血管意外如动脉瘤破裂后导致的蛛网膜下腔出血已被临床医师所熟知。蛛网膜下腔出血最常见且最严重的并发症为脑血管痉挛，其致残或致死的主要原因是动脉痉挛引起的迟发性脑缺血，近半数患者发生于出血后，若不给予治疗，神经功能缺失或死亡的发生率高达20%。虽然脑血管痉挛其潜在的危险性很大，但是对其发病的机制尚未完全清楚，通常认为是多种原因共同作用的结果。钙拮抗剂类药物能有效的扩张血管改善微循环，所以临床上应用的最多，其中应用最多的为尼莫地平，但其存在对脑血管的选择性不强的问题，在舒张脑血管的同时也使全身血压降低。而盐酸法舒地尔选择性地作用于脑血管，其对全身血压无影响，尤其是对心肌的钙通道无作用，避免了相关的副作用。临床上使用也较为方便，由于其溶于水，注射剂完全以水为溶媒，避免了有机溶媒（如乙醇和聚乙二醇等）的不适反应。盐酸法舒地尔使用方便，可在0.5 小时内注射完成，而尼莫地平需至少12 小时。

盐酸法舒地尔，英文名：Fasudil Hydrochloride，其结构式见图1；

分子式：C14H17N3O2S·HCl；

分子量：327.83；

性状：本品为白色或类白色结晶性粉末。无臭，味微苦；有引湿性。本品在水中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。

盐酸法舒地尔是日本旭化成株式会社和名古屋大学药理学研究室合作开发的一种新型异喹啉磺胺衍生物。作为一种新型、高效的蛋白激酶抑制剂即细胞内钙离子拮抗剂的血管扩张药，盐酸法舒地尔不仅能抑制细胞内游离钙离子的活动，而且还能抑制蛋白激酶A，GC和肌球蛋白轻链激酶，即抑制平滑肌收缩最终阶段的肌球蛋白轻链磷酸化，使血管平滑肌舒张，扩张血管，可以有效缓解脑血管痉挛，改善蛛网膜下隙出血患者的预后，在日本于1995年被正式批准进入临床。临床实践表明人体对此药有较好的反应性，对包括心绞痛、高血压、冠脉血管痉挛、冠脉再通手术后再狭窄和动脉粥样硬化在内的心血管疾病均有较好的治疗作用。

近年来关于盐酸法舒地尔药理作用及临床应用的研究不断深入，并取得了大量成果，现已发现其主要的药理作用有：1、抑制钙敏化效应，扩张血管；2、抑制炎细胞的迁徙和浸润，减少炎症介质的产生，减轻炎症反应；3、增加内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)的表达促进一氧化氮(NO)生成；4、抑制细胞增殖，减轻器官重构。但大面积脑梗塞能否使用此血管扩张药物仍无明确的结论。

盐酸法舒地尔注射液由日本旭化成制药株式会社开发，1995 年6 月在日本上市，2001 年8 月在我国上市，商品名：依立卢                                                。而后我国食品药品监督管理局于2004 年3 月17 日和2010 年5 月7 日分别批准天津红日药业股份有限公司所生产的盐酸法舒地尔原料药（国药准字H20040355）和规格为2ml：30mg盐酸法舒地尔注射液（国药准字H20040356，商品名“川威”）和山西普德药业有限公司所生产的盐酸法舒地尔注射液上市销售。主要用于改善和预防蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛及伴随的脑缺血症状。

申请号为200510089011.2 的发明公开了一种盐酸法舒地尔注射液及其制备方法，该专利公开的盐酸法舒地尔注射液含盐酸法舒地尔，以及氯化钠、葡萄糖、氨基酸或其他药学上可接受的稀释剂的水溶液。盐酸法舒地尔含量为0.01%-0.2%( 重量百分比)，药学上可接受的稀释剂含量为0.5%-50%。使用氯化钠时，其含量为0.9%-5%，使用葡萄糖时，其含量为5%-20%，使用氨基酸时，其含量为0.5%-30%。为大容量注射剂，成本高，质量可控性差，不利于运输贮存。

申请号为200910016702.8 公开了盐酸法舒地尔脂质体注射剂及其新应用，其注射剂主要是由重量份计的盐酸法舒地尔1 份、磷脂2-20 份、胆固醇0.5-10 份、聚山梨酯80 1-8 份组分。同时也可用于冶疗椎动脉型颈椎病。聚山梨酯80 目前很少应用于注射剂中作为辅料被添加，因临床上有一定的溶血和皮肤刺激作用。