[发明专利]一种7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，尤其涉及一种精氨酸加压素V2受体拮抗剂托伐普坦的中间体7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备方法。

背景技术

7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓是合成药物托伐普坦的重要中间体。托伐普坦是日本大冢（Otsuka）公司研制开发的一种非肽类选择性V₂受体拮抗剂，能够降低体液负荷而不影响电解质平衡和肾功能，是一种有效的利尿剂，适用于低钠血症等疾病的治疗。

该产品的制备国内外已有文献报道，如文献中国医药工业杂志.2009,40(9):648-650中提供了以下合成方法：

此法的第一步中使用对甲基苯磺酰氯来保护伯胺，完成一系列反应后再用PPA为催化剂脱去保护基团，这种方法不仅增加反应步骤，使实验操作繁琐，且收率也不尽如人意。在最后脱去保护基团时使用的PPA粘稠性高，易吸潮，成本较高，存在明显的缺陷。

发明内容

本发明提供了一种制备7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的新方法，制备路线如下：

本发明提供的技术方案如下：

1、将化合物Ⅱ溶于非质子溶剂中，加入1.5~2倍当量浓度的缚酸剂，滴加4-溴丁酸乙酯的对应有机溶媒的溶液，化合物Ⅱ与4-溴丁酸乙酯的摩尔比为1:1。反应温度一般控制在-15~80℃，充分搅拌1h~24h，得到化合物Ⅲ。

2、将化合物Ⅲ溶于甲苯或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈中，加入甲醇钠或乙醇钠或叔丁醇钾，反应温度一般控制在70~120℃反应生成甲酯与乙酯的混合物Ⅳ。所属的甲醇钠或乙醇钠或叔丁醇钾与化合物Ⅲ的用量摩尔比为1.5~3：1，其中更优选为2：1。

3、混合物Ⅳ于稀硫酸中反应，反应结束后用碱调节pH值到7~8，得到化合物Ⅰ，7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓。所述的碱为NaOH、KOH、Na₂CO₃或K₂CO₃的水溶液。

以上所述的非质子溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、吡啶、甲苯、四氢呋喃或二氧六环，缚酸剂为三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾。

按照上述制备方法制得的目标化合物Ⅰ收率为58%（以化合物Ⅱ计），与现有技术相比，收率大大提高，并且简化了实验步骤，提高实验效率，避免了PPA的使用，最终可降低生产成本，增加企业收益。另外，制得的目标化合物Ⅰ纯度为99.1%，产品质量也较为满意。

具体实施方式

下面对本发明的具体实施方式进行说明，但不限于这些实施例。

实施例1

将化合物Ⅱ（10g，53.9mmol）和碳酸钾（14.9g，107.8mmol）加至250ml反应瓶中，加入100mlDMF搅拌溶解，在-5℃下，将4-溴丁酸乙酯（10.5g，53.9mmol）的DMF溶液(50ml)缓缓滴加至反应液中。滴加完毕后，在-5℃下反应1h，再升温至60℃反应1h。TLC[展开剂:乙酸乙酯-石油醚（1:5），下同]检测反应完全后，将反应液倒入冰水中，有黄色固体析出，滤出固体。将得到的黄色固体溶于二氯甲烷中，饱和食盐水洗（15ml×3），合并有机层，无水硫酸钠干燥，放置过夜。过滤，减压蒸尽溶剂，得淡黄色固体（13.8g，85.2%）纯度93.0%（HPLC归一化法）。

实施例2

将化合物Ⅱ（10g，53.9mmol）和三乙胺（10.9g，107.8mmol）加至250ml反应瓶中，加入100ml二氯甲烷搅拌溶解，在-10℃下，将4-溴丁酸乙酯（10.5g，53.9mmol）的二氯甲烷溶液(50ml)缓缓滴加至反应液中。滴加完毕后，在-10℃下反应1h，再升温至回流反应3h。TLC检测反应完全后，将反应液倾入100ml冰水中，充分震荡分层，分取有几层，如此连续水洗三次。将有机层加入无水硫酸钠干燥，放置过夜。过滤，减压蒸干，得到淡黄色固体（13.4g，83.0%）纯度92.4%（HPLC归一化法）。

实施例3