[发明专利]头孢替安酯制备方法及头孢替安酯二盐酸盐制备方法

说明书

技术领域

本发明属于制药技术领域，尤其涉及一种头孢替安酯制备方法及头孢替安酯二盐酸盐制备方法。

背景技术

头孢替安酯系注射用头孢替安酯化而成的口服抗生素。自身并无抗菌作用，是口服后在肠道粘膜迅速水解为头孢替安(CTM）而被吸收。CTM对革兰阳性和阴性菌的抗菌活性与以往口服的头孢菌素相同，而且对β-内酰胺酶稳定。本品对临床分离的金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎链球菌、淋球菌、耐氨苄西林淋球菌（ABPC）、卡他莫拉菌、大肠杆菌、枸椽酸菌属、普罗威登斯菌属、化脓性链球菌、无乳链球菌、肺炎克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、流行性感冒嗜血杆菌，均有较强的抗菌活性，MIC比头胞氨苄、头孢克罗低。本品能治疗敏感菌引起的下述感染：咽喉炎、急性支气管炎、扁桃体炎、肺炎、肾盂肾炎、膀胱炎、淋茵性尿道炎、脓性痤疮、疖肿、丹毒、肛周脓肿、乳腺炎、眼部感染、中耳炎、鼻窦炎等。

现有的制备头孢替安酯盐酸盐的方法中，都使用头孢替安为原料，经过酯化，成盐两步反应制得目标化合物。但现有工艺情况如下：

1986年，YOSHINOBU等人在The Journal of Antidiotics VolXXXIX No.9(1986),1329-1342页的文献中报道了：通过头孢替安钾与碳酸-1-碘乙酯己酯在DMF反应制备头孢替安酯，虽然该文献提供了精制的方法，但精制后的产品中异构体大于日本药典规定的2%的标准，同时收率只有20%左右。

EP0128029A2，Masazumi等通过将反应物后处理，将头孢替安酯盐酸盐提取到水相，将水相冷冻干燥得到头孢替安酯盐酸盐固体，再用有机溶剂对头孢替安酯盐酸盐进行打浆洗涤，过滤，真空干燥后得到头孢替安酯盐酸盐，纯度在92%左右，产品中异构体远大于日本药典规定的2%的标准。

1986年，TATSUO NISHIMURA等人在The Journal ofAntidiotics vol XINo.1(1986),81-90页的文献中报道了：通过头孢替安钾与碳酸-1-碘乙酯环己酯在DMF反应制备头孢替安酯，后处理用MCI GEL CHP 20P柱提取，采用此文献得到的产品中异构体Δ²能够控制，但是收率只有20%；过柱处理是不适合工业化生产的。

目前工艺一般在头孢替安酯的有机溶剂中通入氯化氢气体，得到头孢替安酯二盐酸盐，而是用氯化氢气体对设备要求高，且气体极易腐蚀设备，操作危险。而用氯化氢水溶液代替氯化氢气体，使用一般的析晶溶剂，容易结胶，析晶困难。

因此，一种适合工业化生产的、反应及后处理简单易行的，收率高且相关物质低的高纯度头孢替安酯及其二盐酸盐的合成工艺。

发明内容

本发明的目的在于提供头孢替安酯制备方法，解决现有技术中所制备的头孢替安酯杂质量高的技术问题；及一种头孢替安酯二盐酸盐制备方法。

本发明是这样实现的：

一种头孢替安酯制备方法，包括如下步骤：

提供头孢替安盐；

该头孢替安盐与碳酸-1-碘乙酯环己酯于有机溶剂中反应，将反应后溶液萃取，收集有机层，向有机层中加入吸附剂，经过滤、解析及浓缩后得到头孢替安酯，该吸附剂选自酸性氧化铝、中性氧化铝、碱性氧化铝、二氧化硅中的一种或以上。

以及，

一种头孢替安酯二盐酸盐制备方法，包括如下步骤：

将上述所制备得到的头孢替安酯与盐酸加入至成盐用有机溶剂中，反应后将反应液加入至结晶用有机溶剂中，收集结晶得到头孢替安酯二盐酸盐，该成盐用有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或几种，该结晶用有机溶剂选自异丙醚、异丙醇和四氢呋喃中的一种或几种。

本发明头孢替安酯制备方法，通过在有机层中加入吸附剂，再使用特殊的解析剂，使得所得到的头孢替安酯的质量大大提升，纯度明显提高，收率上升，而且本发明方法操作简单，成本低廉，非常适于工业化生产；本发明头孢替安酯二盐酸盐制备方法，通过使用盐酸溶液与头孢替安酯反应，同时使用特定的析晶溶剂，实现头孢替安酯二盐酸盐在析晶过程中不结胶，结晶效果好，收率高。

附图说明

图1是实施例一制备的头孢替安酯二盐酸盐检测图。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下附图结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。