[发明专利]一种高效制备阿立哌唑中间体的方法

说明书

技术领域:

本发明涉及一种高效制备阿立哌唑中间体的方法,具体涉及一种阿立哌唑中间体BBQ(7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢喹诺酮)的高效制备方法.所述高效制备阿立哌唑中间体的方法包括使用杂多酸或杂多酸盐与相转移催化剂组成复合催化剂和使用酮(醇)-水共沸体系. 

背景技术:

精神分裂症是由中枢神经系统中多巴胺能神经系统的过度神经传递活性导致的最普通类型的神经病.已经开发出一些具有阻断中枢神经系统中多巴胺能受体的神经传递的活性药物.例如,在所开发的药物中存在吩噻嗪类型的化合物如氯丙嗪(chlorpromazine);丁酰基苯类型的化合物如氟哌啶醇(haloperidol);和苯基酰胺类型的化合物如硫苯酰胺(sulpiride).这些药物用于在精神分裂症的急性期间改善所谓的阳性症状(positive  symptoms)例如幻觉、妄想、兴奋等等. 

然而,用于治疗精神分裂症的很多药物并不能有效改善所谓的阴性症状,这些阴性症状在精神分裂症的慢性期间被观察到,例如冷漠(apathy)、情绪抑郁、精神迟钝等等.目前使用的药物已产生不希望的副作用,例如静坐不能、肌张力阻碍(dystonia)、帕金森综合症运动障碍(Parkinsonism dyskinesia)和迟发性运动障碍(late dyskinesia),都是由阻断纹状体中多巴胺能受体的神经传递导致的.

阿立哌唑(式1)是精神药物,其化学名为7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氢-2(1H)一喹诺酮，是新一代抗精神分裂症药物，由日本大壕制药株式会社开发，2002年11月美国FDA批准上市并用于临床，国产阿立哌唑也于2004年批准在我国上市。2007年美国FDA批准了其作为重度抑郁症的辅助治疗药物.它显示出对多巴胺D₂和D₃、5-羟色胺5-HT_1A和5-HT_2A受体的高亲和性,对多巴胺D₄、5-羟色胺5-HT_2C和5-HT₇、a₁-肾上腺素和组胺H₁受体的中等亲和性,以及对5-羟色胺再摄取位置的中等亲和性.而且,阿立哌唑对胆碱能毒蕈碱型受体没有明显的亲和性.阿立哌唑的作用机理,和其它在精神分裂症中具有功效的药物一样,依然是未知的.但是,已经提出,阿立哌唑的功能是通过在D₂和5-HT_1A受体的部分激动剂活性和在5-HT_2A受体的拮抗剂活性的组合介导的.尤其是当药物能够减少不希望的副作用时,仍然是高度希望得到能够有效改善精神分裂症所述阴性症状和有效改善精神分裂症所述阳性症状的药物.

US5006528公开了一种使用水作溶剂制备阿立哌唑中间体7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢喹 诺酮(BBQ)的方法;US2007238876A₁公开了用水做溶剂,使用分段升温法制备7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢喹诺酮(BBQ)的方法;US2010113784A₁公开了使用丙酮作溶剂制备7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢喹诺酮(BBQ)的方法;使用溶剂二甲基甲酰胺的阿立哌唑中间体7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢喹诺酮(BBQ)的合成公开于J.Med.Chem.1998,41,658-667中.DMF的回收也是非常困难的.