[发明专利]一种达沙替尼的晶型及其制备方法

说明书

 

技术领域

本发明涉及有机化学领域和药学领域，涉及一种达沙替尼的新晶型及其制备方法，具体涉及达沙替尼晶型A以及含有这种新晶型A的药物组合物及其在肿瘤治疗方面的应用。

背景技术

达沙替尼(Dasatinib)，化学名为化学名：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，结构如式Ⅰ所示。

达沙替尼是美国BMS公司研发的一种口服的络氨酸激酶抑制剂，主要用于对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病，费城染色体阳性慢性髓细胞性白血病及急性淋巴细胞白血病。

达沙替尼属水难溶性化合物，在制剂中一般以固体形式使用，因此对其晶型的研究具有十分重要的意义。

达沙替尼具有多晶现象且能和大多种溶剂形成溶剂合物。

CN1980909的公开一水合物晶型，其在CuKα源的X-射线粉末衍射图谱中具有4.6o、11.2 o、13.8o、15.2o、17.9o、19.1o、19.6o、23.2o、23.6o等2θ值特征衍射峰；专利CN101891738公开的另一种一水合物晶型（定义为：晶型Ⅰ），其在CuKα源的X-射线粉末衍射图谱中具有9.1o、19.4 o及11.1o、13.7o、15.1o、17.8o、23.0o等2θ值特征衍射峰。

专利CN1980909公开了一种无水合物晶型（定义为：N-6），其在CuKα源的X-射线粉末衍射图谱中具有6.8o、11.1 o、12.3o、13.2o、13.7o、16.7o、21.0o、24.3o、24.8o等2θ值特征衍射峰；该专利还公开了其另一无水合物晶型（定义为：T1H1-7）其在CuKα源的X-射线粉末衍射图谱中具有8.0o、9.7 o、11.2o、13.3o、17.5o、18.9o、21.0o、22.0o等2θ值特征衍射峰；专利CN101891738公开了另一种无水晶型（定义为：晶型Ⅱ），其在CuKα源的X-射线粉末衍射图谱中具有5.7o、14.5 o及11.5o、12.3o、17.2o、18.2o、22.2o、22.6o、24.7o、25.2o等2θ值特征衍射峰； 此外，WO2009053854还公开了另一种无水晶型，其在CuKα源的X-射线粉末衍射图谱中具有7.2o、11.9o、14.4o、16.5o、17.3o、19.1o、20.8o、 22.4o、23.8o、25.3o、29.1o等2θ值特征衍射峰。

公开的达沙替尼溶剂合物较多，CN1980909公开有正丁醇溶剂合物、2分子乙醇溶剂合物；US7491725公开了半乙醇溶剂合物；CN102040596公开了异丙醇溶剂合物、二氯甲烷溶剂合物、N,N-二甲基甲酰胺溶剂合物等，此外WO2009053854还公开了其他溶剂合物。

     由于达沙替尼在甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、异丙醚等有机溶媒中较难溶解，所以目前已知达沙替尼的晶型的制备涉及使用大量溶剂进行回流溶解或悬浮，或者使用相对溶解性较好的高沸点溶剂（如二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺等）。以上操作都不利于产品的纯化和工业化生产。

本发明人在研究达沙替尼晶型的过程中，惊奇的制备出达沙替尼的另一种新晶型，它具有明显区别于现有晶型的X-射线粉末衍射图谱特征，而且制备方法简单，化学稳定性优良，适于用于多种制剂，更适于工业化生产。

 

发明内容

本发明的目的在于提供了一种达沙替尼的新晶型，该晶型制备工艺简便、化学稳定性优良，适于用于多种制剂，更适于工业化生产，该新晶型在本发明中定义为达沙替尼的晶型A或达沙替尼晶型A。

本发明的达沙替尼晶型A，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱在2θ值约为6.4°、9.6°、10.4°、13.0°、16.0°、18.5°、18.8°、22.4°、25.3°、26.7°的位置对应有特征衍射峰。

上述本发明的达沙替尼晶型A，还进一步包括在2θ值约为13.7°、15.1°、17.3°、17.6°、19.4°、19.8°、20.7°、23.0°、24.0°、28.0°的位置有特征衍射峰。

上述本发明的达沙替尼晶型A，其DSC扫描第一个吸热峰的范围在65～75℃之间，特别是在约72℃达到峰值；第二个吸热峰的范围在190～200℃之间，特别是在约196℃达到峰值。