[发明专利]具有抗增殖活性的苯甲酰胺类衍生物及其药用制剂

说明书

本申请是2008年3月14日提交的申请号为200880015929.4、发明名称为“具有抗增殖活性的苯甲酰胺类衍生物及其药用制剂”申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种用于治疗与增殖相关疾病的化合物，更具体地说，是涉及一种新的苯甲酰胺类衍生物及其制备方法，该衍生物的盐类和以该化合物或其盐类为活性成分的药物。

背景技术

恶性肿瘤严重威胁着人类的生命与健康。据世界卫生组织统计，全世界每年约有630万人死于恶性肿瘤，我国每年约有150万人死于癌症，目前国内新增肿瘤患者每年高达180万以上。由于环境污染、生活方式的改变等因素，我国恶性肿瘤死亡人数呈逐年上升趋势，癌症预防与治疗任务十分艰巨。药物治疗在恶性肿瘤的三大主要治疗方法中占有重要的地位，发展速度很快。近几年，肿瘤化疗取得了相当大的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，但对危害人类生命健康最严重的大部分恶性肿瘤治疗仍然未能达到满意的效果。

传统意义上的化疗药物因为缺乏作用靶标的选择性，往往产生较为严重的毒副反应，极大地制约了临床效果的发挥。近年来，药物基因组学、蛋白质组学及分子药理学的研究进展使肿瘤的发病机制逐步得到阐明；大规模虚拟筛选、组合化学、基因工程的应用加速了药物研发进程，抗肿瘤药物的研究与开发进入了一个崭新的时代。药学家和肿瘤学家越来越深刻地认识到要提高肿瘤治疗的疗效，必须从肿瘤发生发展的机理入手，才能取得突破性进展，从根本上预防和治疗癌症。因此，抗肿瘤药物正从传统的细胞毒性药物，向针对机理的多环节作用分子靶点的新型抗肿瘤药物发展。例如新近上市的抗非小细胞肺癌药物吉非替尼(Gefitinib)就是针对肿瘤细胞信号转导系统的特异性蛋白激酶，显示良好的疗效和较低的毒副反应，这类分子靶向药物的发现和临床使用正在使肿瘤内科治疗从姑息性治疗向根治过渡。

与肿瘤的发生和转移相关的蛋白种类繁多，而对肿瘤细胞生长因子调控具有普遍生物学意义的蛋白，才最有可能成为广谱低毒抗肿瘤药物的作用靶标。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)正是这样一种蛋白，是抗肿瘤作用的新靶点之一。因其基于基因水平独特的作用机理，引起国内外研究人员的极大关注。

染色质由DNA、组蛋白和非组蛋白构成。核小体是染色质的基本重复单位，由组蛋白H3、H4、H2A、H2B构成的八聚体及位于核小体外部的组蛋白H1和缠绕在其外的含146个碱基对的DNA构成。组蛋白的乙酰化状态对于基因转录具有重要调控作用，研究表明转录活性高的部位其核小体中组蛋白的ε-赖氨酸处于高乙酰化状态，而转录处于相对静止部位的组蛋白则呈低乙酰化状态。组蛋白的乙酰化状态由两类酶来调控，即组蛋白乙酰化转移酶(histone acetyltransferases，HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase，HDAC)，HAT可特异性地催化几种组蛋白组分H1、H2A、H2B、H3、H4氨基末端赖氨酸残基的乙酰化，HDAC则催化组蛋白的脱乙酰基，引起相应基因表达下降，在正常生理状态下，这两类酶对组蛋白乙酰化作用的调控处于平衡状态。而细胞在发生转化的状态下，HDAC的活性明显增强。使得原有基因表达平衡状态被打破，导致一些影响细胞增殖和调控细胞周期的分子表达失衡，进而导致细胞恶变。

目前的研究证实，在肿瘤细胞中组蛋白大多呈低乙酰化状态，而组蛋白乙酰化状态的失衡与肿瘤发生密切相关。组蛋白低乙酰化与肿瘤发生问关系的最好例证于对急性早幼粒细胞白血病的研究。维甲酸受体(RAR)是髓系分化的重要转录调控因子，RARα与RAR形成异源二聚体，与DNA上维甲酸反应元件结合。在维甲酸缺乏的情况下，可以通过核共抑制子和维甲酸甲状腺受体沉默调节子募集SIN3/HDAC3，从而抑制转录。

HAT广泛存在于从酵母至哺乳动物类生物的细胞中，已发现了多种HAT活性的蛋白分子，依据结构和功能可有多种分类方法。哺乳动物的HDAC，从分子水平上讲，可分为3型：I/II型HDAC为Zn²⁺依赖型，III型HDAC为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)依赖型。I型包括HDAC1、2、3、8、11，全部位于核内，其相对分子量为42000～55000。II型包括HDAC4、5、6、7、9，相对为大分子量蛋白，相对分子量为120000～130000。主要位于细胞质，但可以在细胞核和细胞质之间穿梭。III型HDAC与酵母Sir2家族具有同源性，在哺乳动物系统中尚未进行广泛研究(刘冰刘爱军廖晨钟等.“磺酰胺基羟肟酸类HDAC抑制剂三维定量构效关系”.《物理化学学报》.2005，21(3)：333-337)。