[发明专利]泮托拉唑光学对映体的制备及纯化方法

说明书

技术领域

本发明涉及泮托拉唑光学对映体的制备及纯化方法。

背景技术

泮托拉唑（Pantoprazole）,化学名5-二氟甲氧基-2-〔〔（3，4-二甲氧基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰基〕-1H-苯并咪唑，是一种新型质子泵抑制剂，其临床主要用于抗消化道溃疡，痉挛，治疗胃-十二指肠溃疡、食道炎、胃-食道反流性疾病。服用后可在胃粘膜壁细胞中聚集，并转换成有活性的代谢产物-亚磺酰胺。该活性物质可抑制刺激胃壁细胞分泌胃酸的H+/K+-ATP酶，而发挥抑酸作用。具有安全可靠，毒副作用小的特点。

现有技术有两种制备泮托拉唑光学对映体的方法描述于WO9208716和W09627989中，WO9208716是通过拆分的方法合成，此法制得泮托拉唑钠光学对映体所需成本较大，并不适用于大生产；W09627989是采用手性氧化合成，此反应容易进行，但后处理繁琐且反应生成副产物多对成盐纯度有较大影响。中国专利CN102382103A,也是采用手性氧化合成，此反应工艺简单，反应条件温和，缺点是反应时间较长，光学纯度不够高。

发明内容

本发明的目的是提供一种产率高，反应时间短，反应条件温和，简单，容易操作，纯度高、外观好且更适用于工业化生产泮托拉唑光学对映体的制备方法。

本发明是通过如下技术来实现的：

S-(-)-泮托拉唑制备如下：

   

R-(+)-泮托拉唑制备如下：

本发明共采用如下方法获得纯度更高的泮托拉唑光学对映体，该方法的步骤是：

在反应釜中，投入甲苯，搅拌下投入5-二氟甲氧基-2-〔〔（3，4-二甲氧基-2-吡啶基）甲基〕硫〕-1H-苯并咪唑、夹套水浴加热到40～100℃搅拌使溶解。再水浴冷却到30～90℃，滴加D-(-)-酒石酸二乙酯（DET），搅拌保温10min～2h。加入水，钛酸四异丙酯，立即停止搅拌静置20min～2h，夹套水浴降温至10～50℃，滴加N,N-二异丙基乙基胺，然后滴加过氧化氢异丙苯（CHP,浓度80%），控温10～55℃，约1小时。加毕再搅拌2小时。过滤，滤饼用甲基叔丁基醚打浆洗涤。过滤，抽干，于室温下晾干，得类白色固体粉末，即得S-(-)-泮托拉唑粗品，再重结晶得纯品S-(-)-泮托拉唑；或者

在反应釜中，投入甲苯，搅拌下投入5-二氟甲氧基-2-〔〔（3，4-二甲氧基-2-吡啶基）甲基〕硫〕-1H-苯并咪唑、夹套水浴加热到40～100℃搅拌使溶解。再水浴冷却到30～90℃，滴加L-(+)-酒石酸二乙酯，搅拌保温10min～2h。加入水，钛酸四异丙酯，立即停止搅拌静置20min～2h，夹套水浴降温至10～50℃，滴加N,N-二异丙基乙基胺，然后滴加过氧化氢异丙苯（CHP,浓度80%），控温10～55℃，约1小时。加毕再搅拌2小时。过滤，滤饼用甲基叔丁基醚打浆洗涤。过滤，抽干，于室温下晾干，得类白色固体粉末，即得R-(+)-泮托拉唑粗品，再重结晶得纯品R-(+)-泮托拉唑。

更具体的说上述氧化反应步骤中首先加入的是原料和反应溶剂，控制原料溶解的温度为40～100℃，优选65～75℃。

上述滴加酒石酸二乙酯温度为30～90℃，优选45～55℃。

上述步骤中用到的氧化剂用量为原料投入摩尔量的0.8～1.2倍，优选0.95～1.05倍。

上述氧化反应温度为10～55℃，优选25～35℃。

上述步骤中加入酒石酸二乙酯后搅拌保温时间为10min～2h，优选20min～1h。

上述步骤中加入钛酸四异丙酯后静置时间为20min～2h，优选30min～1h。

上述步骤中滴加N,N-二异丙基乙基胺的温度为10～50℃，优选25～30℃。

上述重结晶步骤中所用混合溶剂为丙酮-水、乙酸甲酯-水、乙酸乙酯-水、乙酸丙酯-水、乙酸异丙酯-水、乙酸丁酯-水、甲基乙基酮-水中的一种或几种，优选乙酸乙酯-水；混合溶剂中有机溶剂与水的体积比为1/10～10倍，优选1～3倍；混合溶剂加入量为泮托拉唑的6～33倍，优选8～12倍。

上述重结晶步骤中温度为30～80℃，优选30～40℃。