[发明专利]一种5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物中间体的合成方法，尤其涉及盐酸维拉佐酮中间体5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺的合成方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

盐酸维拉佐酮化学名称为5-（4-（4-（5-氰基-3-吲哚基）丁基）-1-哌嗪基）苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐，化学结构式为：

盐酸维拉佐酮是由Clinical Data公司开发的抗抑郁新药，用于治疗成年人抑郁症。该药与临床现有的抗抑郁药物相比具有起效快，对患者没有性功能障碍副作用等特点。

其中5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺是合成盐酸维拉佐酮一种重要的中间体，采用5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺合成盐酸维拉佐酮具有操作简单、利于工业化生产的特点，其合成路线如下所示：

而现有技术中对于5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺合成方法主要分为以下几类：

方法一：如美国专利（公开号：US 5723614A）涉及5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺的合成方法，该方法的合成路线如下：

在该合成方法中，首先，5-硝基水杨醛和溴乙酸乙酯关环，制得5-硝基苯并呋喃-2-甲酸乙酯，再通过钯碳催化加氢得到5-氨基苯并呋喃-2-甲酸乙酯，再与双（二氯乙基）胺盐酸盐关环得到5-哌嗪-1-基苯并呋喃-2-甲酸乙酯，再通过叔丁氧羰基保护得到5-（N-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酸乙酯，再加入甲酰胺和甲醇钠，反应得到酰氨化产物5-（N-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺，然后脱去叔丁氧羰基得到目标产物5-哌嗪-1-基苯并呋喃-2-甲酰胺。虽然通过该方法能合成盐酸维拉佐酮中间体5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺，但是该合成方法采用昂贵的钯催化剂，原料成本较高，同时关哌嗪环的收率太低，步骤较长，不适合大规模的工业化生产。

方法二：如欧洲发明专利（公开号：EP2110374A1）和美国发明专利（公开号：US2003125558A1）涉及另一种5-哌嗪-1-基苯并呋喃-2-甲酸乙酯的合成方法，该方法的合成路线如下：

上述合成方法需要在磷配体条件和钯催化下才能合成偶联产物N-Boc-哌嗪-1-基水醛或5-（N-Boc-哌嗪-1-基）-苯并呋喃-2-甲酸乙酯，钯催化剂和磷配体价格较昂贵，偶联的收率较低，不适合大规模工业化生产。

方法三：现有技术采用水杨醛与苯胺重氮化得到5-苯基偶氮基水杨醛，再与氯乙酸乙酯关环得到5-苯基偶氮基苯并呋喃-2-甲酸乙酯，再通过钯/碳氢化得到5-胺基苯并呋喃-2-甲酸乙酯，再通过叔丁氧羰基保护得到5-（N-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酸乙酯，再加入甲酰胺和甲醇钠，反应得到酰氨化产物5-（N-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺，然后脱去叔丁氧羰基得到目标产物5-哌嗪-1-基苯并呋喃-2-甲酰胺。合成路线如下：

虽然该合成方法采用的原料成本有所降低，但是合成路线较长，最终产品的收率和纯度较低。

发明内容

本发明针对现有技术所存在的缺陷，提供一种成本低，产品收率和纯度高，适合大规模工业化生产的5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺的合成方法。

本发明的上述目的可以通过下列技术方案来实现：一种5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺的合成方法，该方法包括以下步骤：

a、回流反应：以式（I）化合物为原料，溶入无水溶剂，在路易斯酸和有机碱以及氮气或惰性气体保护的条件下，与多聚甲醛在室温下回流反应3~10小时，得到式（II）化合物；其中式（I）和式（II）化合物的结构式如下：

其中R为H或氮保护基；

b、关环反应：将上述制备的式（II）化合物溶于有机溶剂中，在碱以及金属碘化物催化剂的作用下，在温度为80~120℃的条件下与氯乙酸乙酯关环反应3~24小时，得到式（III）化合物，其中式（III）化合物的结构式如下：

其中R为H或氮保护基；

c、加压反应：将上述制备的式（III）化合物溶于醇中，通入氨气，在压力为0.1~2.0Mpa，温度为10~80℃的条件下反应3~24小时，得到式（IV）化合物，其中式（IV）化合物的结构式如下：