[发明专利]一种稳定的阿比特龙口服固体药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种稳定的阿比特龙口服固体药物组合物及其制备方法，该组合物包含醋酸阿比特龙、枸橼酸盐和药用辅料。

技术背景

醋酸阿比特龙（abiraterone acetate），化学名为：(3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇醋酸酯，其结构如式I所示。

 

                                                 

醋酸阿比特龙在体内可转化为阿比特龙，阿比特龙是一种细胞色素氧化酶P450 (CYP450)c17抑制剂，通过抑制雄激素合成中的关键酶——CYP450c17而降低雄激素水平，因此，阿比特龙不仅对睾丸还对身体其他部位如肾上腺等产生的雄激素都有抑制作用。

雄激素对前列腺癌细胞的生长有促进作用，目前，晚期前列腺癌患者一般首选包括药物和手术在内的去势治疗方法来减少睾丸合成雄激素，但这种治疗无法抑制身体其他部位产生雄激素。美国FDA于2011年4月批准醋酸阿比特龙用于晚期前列腺癌的治疗。由于醋酸阿比特龙属于内分泌治疗，能同时抑制睾丸和身体其他部位产生的雄激素，因此相对于目前的常规治疗，其具有更好的疗效，更低的副作用，开创了抗雄激素治疗的新领域。

虽然醋酸阿比特龙口服治疗晚期前列腺癌效果良好，但其制剂在存放过程的稳定性差给制剂开发带来了严重困扰。醋酸阿比特龙制剂在存放过程中由于受到各种复杂因素的影响，容易产生降解杂质。主要降解杂质有三个，在本发明中分别命名为RRT45、RRT57、RRT60，这三个降解杂质与醋酸阿比特龙酯在HPLC上的相对保留时间分别为0.45、0.57、0.60，这些降解杂质的产生不利于本品的质量控制。

本发明人在醋酸阿比特龙的口服固体制剂研究过程中，通过将醋酸阿比特龙原料与大量处方进行制剂稳定性研究，考察在存放过程中各种处方样品的降解杂质变化情况。意外发现通过加入枸橼酸盐，可有效提高醋酸阿比特龙制剂存放过程中的稳定性，显著减少降解杂质的产生，解决了困扰醋酸阿比特制剂开发的重要难题，从而完成了本发明。。

发明内容

本发明的目的是提供一种稳定性良好的阿比特龙口服固体药物组合物，该组合物优选为片剂，包含醋酸阿比特龙、枸橼酸盐和药用辅料。该组合物稳定，适合长期储存和保质，更适合工业化生产。

为实现本发明的醋酸阿比特龙口服固体药物组合物，提供如下实施方案。

在一实施方案中，本发明的一种阿比特龙口服固体药物组合物，含有醋酸阿比特龙、枸橼酸盐和药用辅料，枸橼酸盐选自枸橼酸钠、枸橼酸钾和它们的水合物形式，优选枸橼酸钠，其中，枸橼酸盐（以无水物计）与醋酸阿比特龙的重量比为1?100~1?5，优选1?50~1?10，更优选1?25~1?15。

在上述实施方案中，本发明的阿比特龙口服固体药物组合物，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、淀粉、山梨醇或者它们的任意混合物，其重量为组合物重量的30%~80%；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或者它们的任意混合物，其重量为组合物重量的1%~10%；所述黏合剂为聚维酮、淀粉浆、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素或它们的任意混合物，其重量为组合物重量的1%~8%。

在上述实施方案中，本发明的阿比特龙口服固体药物组合物，优选的，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、淀粉或它们的任意混合物，更优选为微晶纤维素、乳糖或它们的任意混合物，其重量为组合物重量的30%~80%；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或交联聚维酮，更优选为交联羧甲基纤维素钠，其重量为组合物重量的1%~10%；所述黏合剂为聚维酮或羟丙甲基纤维素，更优选聚维酮，其重量为组合物重量的1%~8%。

在上述实施方案中，本发明的阿比特龙口服固体药物组合物，其中，醋酸阿比特龙的含量为125~500 mg。