[发明专利]一种氯肟类化合物及其制备方法和在制药中的应用

说明书

本发明涉及一种氯肟类化合物及其制备方法和在制药中的应用。所述氯肟类化合物具有如下通式I的结构：此类化合物具有很强的协同调节热休克蛋白活性的作用，能够用来治疗大鼠因注射Aβ_1‑42引起的神经退行性疾病，目的是为了治疗人类的神经退行性疾病。此类化合物也具有显著的抵抗应激的作用，可用于制备治疗由于蛋白质错误折叠和/或聚集、氧化应激所引起疾病的新药。

技术领域

本发明涉及一种氯肟类化合物，及其制备方法和在制备用于治疗和预防由于蛋白质折叠错误或聚集引起的神经退行性疾病，代谢系统疾病，心、脑血管系统疾病以及炎症的药物中的应用。

背景技术

蛋白质对人类和动物的生命都非常重要，是人体的三大营养物质之一，是生命的物质基础，没有蛋白质就没有生命。因此，它是与生命及与各种形式的生命活动紧密联系在一起的物质。在细胞内，大多数天然蛋白质能自发形成比较稳定的天然结构，或被配体和代谢因子稳定。但发现大约有10%～20%新合成的多肽链需与分子伴侣结合，借助分子伴侣才能正确折叠。还有大约20%新合成的多肽链不能形成正确的三维结构而被蛋白酶所降解。翻译后的质量控制主要通过分子伴侣和蛋白酶这两套系统来保证蛋白质的正常功能。分子伴侣的作用是帮助不能自发折叠的蛋白质的折叠和组装，使其恢复正常的结构，蛋白酶系统的作用是清除错误折叠的蛋白质。

而当细胞处于应激状态如感染、热休克以及氧化损伤时，可导致蛋白质稳定性降低，某些蛋白质不能按正确的方式折叠。如氧化应激情况下，线粒体DNA突变或者活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)的净增量增多都会大大提高帕金森病，老年痴呆等神经退行性疾病的发病率。在动物和体外模型中，抗氧化治疗一定程度上能保护神经元(Simpson,Lancet Neurol.4:266,2005;Neymotin et al.,Free Radic Biol Med.51:88-96,2011)。

蛋白质折叠错误时常常将含碳丰富的氨基酸一端裸露在表面，而不是把它包裹在里面，而含碳丰富的此类基团会紧密结合其它蛋白质中的类似基团，构成聚合物大分子。这些聚合物对细胞（神经元）而言是致死性的。事实上，几乎所有的神经退行性疾病都牵涉到神经元蛋白的异常进程。异常进程可以导致一种蛋白质的错误折叠，导致翻译后新合成的蛋白质不能正常被修饰，蛋白裂解异常，异常的基因拼接，表达不当，或清除异常蛋白的能力降低。错误折叠的蛋白质往往被积累。许多神经退行性疾病，最突出的特征是脑细胞内、外的细胞出现淀粉样蛋白的纤维状结构的蛋白质聚集体(Muchowski,Neuron.35:9-12,2002)。细胞对这些蛋白质处理不当导致不同的神经元组发生故障，在临床上就表现为各种不同的神经退行性疾病(Prusiner,N Engl J Med.344:1516-1526,2001)。

在老年痴呆病(AD)中有两种蛋白质聚集沉淀。在脑实质和脑血管壁周围的细胞外有淀粉样蛋白斑块沉积，其主要成分是40-42个氨基酸残基的组成的多肽称为β-淀粉样蛋

在帕金森病(PD)患者在大脑黑质神经元的胞浆中，能观察到路易小体聚集，这些聚集体的主要成分为α-synuclein的蛋白质片段(Spillantini et al.,Nature.388:839-840,1997)。

20%典型家族遗传性脊髓侧索硬化症(ALS)的铜-锌超氧歧化酶(copper-zincsuperoxide dismutase,SOD1)基因编码有突变，SOD1的突变体明显错误折叠了，导致高度聚集化。而在散发性ALS中始终伴随着泛素-染色包涵体的聚集物，如图1A所示(Kiernan etal.,Lancet.377:942-955,2011)。因此蛋白质错误折叠和聚集在ALS的发病机制中起着重要作用(Cudkowicz et al.,Muscle Nerve.38:837-844,2008)。