[发明专利]一种氯肟类化合物及其制备方法和在制药中的应用

权利要求书

1.一种氯肟类化合物及其药学上可接受的盐，所述氯肟类化合物具有如下通式VI的结构：

其中：吡嗪环N原子上连有氧；n为0，1，2或3。

2.根据权利要求1所述氯肟类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于通式VI中n为0，吡嗪环N原子上连有氧，所述氯肟类化合物具有如下式TCO-2的结构：

3.一种氯肟类化合物的制备方法，其中所述氯肟类化合物为TCO-2：

所述方法包括：

称取四甲基吡嗪10g溶于20ml乙酸中，加入30％过氧化氢8ml；70℃条件下油浴反应5小时后补加8.3ml30％过氧化氢，继续反应5小时，TLC监测反应程度，停止反应；冷至室温，氢氧化钠饱和溶液调节pH至10；二氯甲烷萃取50ml*5次，取有机层用旋转蒸发仪减压蒸馏干得白色固体1a-1；向其中加入20ml乙酸酐，125℃油浴反应2.5小时，TLC检测反应完全；减压蒸馏除去乙酸酐，得乙酰化粗产物1a-2；然后，氢氧化钠饱和溶液调至pH至12，室温搅拌，水解反应过夜；乙酸乙酯萃取反应液50ml*5次，减压蒸馏干，湿法上样柱层析，流动相为1:1的EA:PE，TLC检测馏分，收集TMP-OH馏分；合并所需相同馏分，减压蒸馏干，得乳白色固体粉末7.5g1a-3，即TMP-OH，[M+Na]⁺＝175，产率67％；

将所得7.5g的1a-3即TMP-OH溶于50ml无水乙醇加入活性二氧化锰6.4g氧化，84℃油浴反应2h，TLC检测反应完全后，趁热采用五层滤纸小心抽滤反应液，除去二氧化锰粉末；滤后得到澄清滤液，旋转蒸发仪减压蒸馏干；湿法上样柱层析：流动相为1:5的EA:PE分离纯化，TLC监测馏分；收集化合物1a-4馏分，合并相同馏分蒸馏干得晶体状白色固体5.5g，1a-4，即TMP-CHO，[M+H]⁺＝151，产率75％；

将5.5g化合物1a-4样品用30ml甲酸溶解，称取3.2g盐酸羟胺加入，随后加入3.13g甲酸钠，混溶，120℃油浴反应回流过夜；饱和氢氧化钠溶液调节反应液pH至10，二氯甲烷萃取30ml*5次，取有机层减压蒸馏干；100-200目硅胶拌样，干法上样柱层析：流动相为1:5的EA:PE，TLC监测流出馏分成分，收集化合物1a-5馏分；合并相同馏分蒸馏干，得白色固体即化合物1a-5，产率65％；

取已制备的中间体1a-5 3g，加入30ml二氯甲烷溶解，然后加入间氯过氧苯甲酸即MCPBA 3.5g室温搅拌24h，TLC监测反应程度，停止反应；减压蒸馏除去二氯甲烷，干法上样柱层析；流动相为1:2的EA:PE，收集馏分，TLC监测馏分成分，合并相同馏分；减压蒸馏干，得白色固体1b-1 2.8g，产率84％；

将所得的1b-1 2.8g溶于30ml无水乙醇中，加入盐酸羟胺1.5g，取碳酸氢钠1.9g于20ml蒸馏水溶解，混溶，室温搅拌反应24小时；TLC监测反应程度，停止反应；减压蒸馏干，干法上样柱层析，流动相为80:20:0.5的EA:PE:Et₃N，收集馏分，TLC监测馏分成分；合并相同馏分减压蒸馏干，得白色固体即化合物1b-2，产率95％；

然后，所述方法还进一步包括步骤(C)或(D)：

步骤(C)：取化合物1b-2 3.2g溶于30ml乙醇，取氢氧化钠0.8g溶于20ml蒸馏水中，后加入季铵盐1a-7 3.5g混溶，80℃油浴反应3小时，TLC检测反应程度；乙酸乙酯萃取反应液30ml*5次，收齐有机层减压蒸馏干，湿法上样柱层析，流动相为85:15:0.5的EA:PE:Et₃N洗脱，收集馏分，TLC检测馏分成分；合并化合物1b-3馏分减压蒸馏干得透明油状物3.3g，产率60％；

称取亚硝酸钠1.06g溶于3.5ml蒸馏水中，盐冰浴降至-5℃，制成亚酸钠溶液备用；将浓盐酸稀释为1M的溶液，冷至-5℃备用；取化合物1b-3 3.3g溶于20ml冷盐酸溶液中，盐冰浴搅拌，然后向其中缓慢滴加亚硝酸钠溶液反应1h，然后在冰浴条件下用冷却了的7M NaOH溶液调节pH至10；最后，采用二氯甲烷萃取反应液15ml*5次，收取有机层；减压蒸馏萃取所得的样品液，湿法上样柱层析，流动相为20:80:0.5的EA:PE:Et₃N，TLC监测馏分成分，合并相同馏分减压蒸馏干，油泵减压抽除残留溶剂，得无色透明油状物反复冻融后能得白色固体即TCO-2 1.8g，产率50％；

步骤(D)：取已制备的1b-2 1.6g溶于10ml NaOH溶液中，取环氧氯丙烷1.2ml溶于少量DMSO中，混溶，冰浴搅拌过夜，TLC监测反应程度，停止反应；二氯甲烷萃取反应液10ml*5次，柱层析纯化得到化合物1b-4 1.23g，产率60％；将所得1b-4溶于10ml DMF中，加入哌啶0.74ml，80℃,反应3h，TLC监测反应程度，停止反应；乙酸乙酯萃取10ml*5次，柱层析纯化得到化合物1b-3 1.57g，产率95％；称取亚硝酸钠0.4g溶于4ml蒸馏水中，盐冰浴降至-5℃，制成亚酸钠溶液备用；将浓盐酸稀释为1M的溶液，冷至-5℃备用；取化合物1b-3 1.57g溶于10ml冷盐酸溶液中，盐冰浴搅拌，然后向其中缓慢滴加亚硝酸钠溶液反应1h，然后在冰浴条件下用冷却了的7M NaOH溶液调节pH至10；最后，采用二氯甲烷萃取反应液10ml*5次，收取有机层；减压蒸馏萃取所得的样品液，湿法上样柱层析，流动相为20:80:0.5的EA:PE:Et₃N，TLC监测馏分成分，合并相同馏分减压蒸馏干，油泵减压抽除残留溶剂，得无色透明油状物即TCO-2 0.86g，产率51.7％；

其中，化合物1a-1、1a-2、1a-3、1a-4、1a-5、1a-7、1b-1、1b-2、1b-3、1b-4分别为：