[发明专利]含有抗真菌药物和乳酸盐缓冲剂的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及治疗和/或预防真菌感染的药物组合物，其包括卡泊芬净或其可药用盐和乳酸盐缓冲剂。

背景技术

卡泊芬净具有如下的结构式，

它属于棘白菌素类的氮杂环六肽的抗真菌药，其的制备方法在US5378804(ZL94191487.9)，US5552521，US595230，US6136783，CN101305018A,CN101792486A已经被描述和公开。卡泊芬净能够抑制β-(1，3)-D-葡聚糖的合成，这是许多丝状真菌和酵母菌细胞壁的一种基本成份而哺乳类动物的细胞中则不存在β-(1，3)-D-葡聚糖。卡泊芬净对许多种致病性曲霉菌属和念珠菌属真菌具有抗菌活性，并且对耐两性霉素B和氟康唑的真菌有效。

卡泊芬净化合物本身高度不稳定，可以以各种方式降解，所述方式包括（但不限于）水解、二聚作用和氧化。由于卡泊芬净的不稳定性，为了保证卡泊芬净的长期稳定性和用药稳定性，需要开发一种能够保证卡泊芬净稳定的技术方案及其制剂，以尽量的减少不需要的降解物的产生。

专利ZL97195514.X或US6136783中披露了卡泊芬净的含乙酸盐缓冲剂的药用组合物，认为因使用了乙酸盐缓冲剂而使延长了组合物的储存期，并且冻干产物比使用其他盐的缓冲剂更稳定、含有更少的不需要的降解物，但其只披露若干的实施例方案而没有给出明确的降解产物的数据，经发明人试验，该含有乙酸盐缓冲剂的药用组合物并不够稳定。

WO2009002481A1中披露了使用非还原性糖，如海藻糖，制备得到冻干组合物，认为使用非还原性糖可以提高冻干粉的玻璃化转变温度（Tg）而提高冻干组合物对热的稳定性，其依然使用的是乙酸盐缓冲剂，起到稳定作用的还是乙酸盐缓冲剂，整个发明并没有脱离专利ZL97195514.X或US6136783的发明范围，该药物组合物也不够稳定。

专利申请CN101516397A或WO2008012310A1中披露了使用极少量的乙酸作为pH调节剂可以制备得到稳定性良好的卡泊芬净药物组合物，依然是采用了乙酸盐缓冲体系，发明仍然在专利ZL97195514.X或US6136783的发明范围，且该药物组合物比专利ZL97195514.X或US6136783中公开的药物组合物更为不稳定，实践中无法采用。

CN102166186A声称制成了一种含有硫酸盐、枸橼酸盐、磷酸盐、或乳酸盐的卡泊芬净组合物，但经考察，该文献中实验数据与实际情况相差甚远，卡泊芬净极不稳定，冻干粉需在2-8℃下保存，而复溶接触水后会迅速产生大量杂质，而根据该申请来看，40℃下放置，市售卡泊芬净在复溶后还具有不错的稳定性，与实际情况矛盾，因此本领域的技术人员在阅读完该申请说明书后，并不会认为该申请正在完成了所述卡泊芬净组合物的制备。

可见，极需开发一种稳定的卡泊芬净的药物组合物，使得其能够容易地保存，方便临床使用，提高其安全性。

发明内容

本发明人意外的发现了一种具有比含乙酸盐缓冲剂的卡泊芬净药物组合物更好的稳定性的药物组合物，这完全出于对现有公开文献和公知技术的预料之外。

本发明的组合物可以提高卡泊芬净或其药学上可接受的盐的化学稳定性，而稳定性的提高可以保证其作为药用产品商业化的可能性和延长其作为药用产品的储存期。

本发明的药物组合物，其含有卡泊芬净或其药学上可接受的盐，还含有药学上可接受量的乳酸盐缓冲剂。发明人惊喜地发现，添加乳酸盐缓冲剂后，能极大的减小卡泊芬净或其药学上可接受的盐的降解。

所述的药物组合物可以是可注射的胃肠外用药物制剂，优选所述组合物是冻干粉形式。

为使得所述药物组合物适宜注射，优选本发明的药物组合物中乳酸盐缓冲剂的用量使所述药物组合物有效的得到4-8之间的pH值，优选5-7，更优选5.5-6.5的pH值。

为增加组合物的稳定性，本发明的药物组合物还含有药学上可接受量的赋形剂，所述赋形剂选自氯化钠、甘露醇、蔗糖、果糖、木糖醇、右旋糖、海藻糖、甘氨酸中的一种或几种，优选甘氨酸和蔗糖的混合物。

在优选的实施方案中，所述的蔗糖与卡泊芬净或其药学上可接受的盐的重量比为1.5:1~0.2:1，优选1:1~0.5:1。所述卡泊芬净的重量，当使用卡泊芬净药学上可接受的盐时，以其含有的卡泊芬净碱计。