[发明专利]一种[17α，16α-d]甲基噁唑啉制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种甾体化合物的制备方法，具体涉及一种地夫可特关键中间体[17α，16α-d]甲基噁唑啉甾体化合物的制备方法。

背景技术

在此处键入背地夫可特（Deflazacort）化学名为[1，4-孕甾二烯-21-乙酰氧基-11β-羟基-[17，16-D]甲噁唑-3，20二酮]，是第三代糖皮质激素甾体抗炎药，具有抗炎、抗过敏、增加糖原异生等作用，主要用于治疗肾上腺皮质机能减退、自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、结节病等。由于其具有副作用小，药效强和适应症广的优点，该药物自1985年于意大利上市以来，取得了巨大的成功，销售量逐年递增。其结构式如（A）所示。

目前，国内外文献报道主要以霉菌脱氢物 [16,17α-环氧-11α-羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮]（B）为起始原料，通过氧化、上保护、开环、闭环、还原、脱保护、碘代置换制备地夫可特。其中， [16,17α-环氧-孕甾-20-甲酸甲酯肼代乙酰基-1,4-二烯-3,11-二酮]（a）16,17位的开闭环（引入噁唑环）反应为关键步骤。

 

目前文献报道主要采用叠氮化钠开环，产生叠氮化合物中间体，后者在Raney-Ni或PtO₂催化下氢化还原闭环，制得[17α，16α-d]甲基噁唑啉甾体化合物。该方法用到叠氮化钠，为剧毒化学品，且与反应生成的叠氮化物中间体均为易燃易爆物质，工业生产过程存在较大安全隐患；同时，昂贵金属催化剂Raney-Ni、PtO₂也限制了该方法在工业化生产中的应用。

发明内容

本发明的目的是提供一种地夫可特关键中间体[17α，16α-d]甲基噁唑啉甾体化合物的制备方法，以克服该化合物现有技术中存在的生产工艺复杂，安全性差，成本高，污染大等缺陷。

本发明的反应方程式如下：

本发明的方法包括如下步骤：

（1）将化合物a用一定体积的三氯甲烷溶解，与一定质量的添加剂一并加入压力反应釜，搅拌下往反应釜通入氨气至一定压力。一定温度下，保温反应，TLC跟踪反应进度。反应毕，将料液转移至玻璃反应瓶，待物料温度降至10 ℃以下，加醋酸调节pH至5～6，减压脱除溶剂，得化合物b，不经纯化直接用于下步反应。

所述添加剂为选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、吡啶或三乙胺，优选DMF和吡啶。

所述的通氨气压力为0.1～1 MPa，优选0.15～0.2 MPa。

式a所示的化合物与添加剂的质量比为1：0.1～3，优选1：0.5～1。

所述反应温度为15～60 ℃，优选30～40 ℃。

（2）将上步反应制得的化合物粗品b溶解于冰醋酸中搅拌下加入一定量的酸酐，控制反应温度，TLC跟踪反应进度。反应毕，将反应液倒入冷的500 mL10% 氢氧化钠溶液中，搅拌1小时，抽滤得到产品c。

所述酸酐选自醋酸酐、丙酸酐、顺丁烯二酸酐、苯甲酸酐或其中两者的混合物，优选醋酸酐和顺丁烯二酸酐。

式b所示的化合物与所述醋酸摩尔比为1：0.2～5，优选为1：0.5～1。

式b所示的化合物与所述酸酐的摩尔比为1：0.5～2，优选为1：1.0～1.5。

所述反应温度可以根据其他反应参数在所述反应温度为10～50 ℃，优选为25～30 ℃。

本发明以霉菌脱氢物保护产物（a）为起始原料生产地夫可特关键中间体[17α，16α-d]甲基噁唑啉甾体化合物的步骤，与现有技术相比，其有益效果体现在：

（1）采用氨气替代叠氮化钠开环，减少有毒有害辅料的使用，避免易燃易爆中间体——叠氮化物的产生，增加生产安全性；

（2）采用廉价易得的酸酐和酸实现闭环反应，避免了昂贵重金属PtO₂或Raney-Ni的使用，大大降低了生产成本，有利于减少由重金属引起的环境污染；

（3）在开闭环反应中，采用“一锅煮”法，即开环物（b）不需纯化可直接进行下步反应，简化操作步骤，缩短生产周期。

综上所述，本发明方法实现了地夫可特的安全清洁生产，有利于减少环境污染，缩短生产周期，降低企业生产成本，提高生产安全性，社会效益、环境效益和经济效益明显。

（四）具体实施方式

以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。

实施例1