[发明专利]合成伊伐布雷定以及其与可药用酸的加成盐的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及合成式(I)的伊伐布雷定：

或3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮、其与可药用酸的加成盐和其水合物的方法。

背景技术

伊伐布雷定和它的可药用酸加成盐、更尤其是它的盐酸盐具有非常有价值的药理学和治疗学性质，尤其是减缓心率的性质，这使得这些化合物可用于治疗或预防心肌缺血的多种临床表现，例如心绞痛、心肌梗塞和相关的节律紊乱，也可用于涉及节律紊乱的多种疾病，尤其是室上性心律失常，并可用于心力衰竭。

伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐、更尤其是其盐酸盐的制备和治疗用途已经在欧洲专利说明书EP 0 534 859中描述。不幸的是，在该专利说明书中所述的伊伐布雷定合成路线使得仅以1％的产率得到预期产物。

基于还原胺化反应的另一种伊伐布雷定合成路线已在欧洲专利说明书EP 1 589 005中描述。

还原胺化是制备胺的有利方法。由于该方法不需要对形成的中间产物亚胺进行分离，所以在还原剂存在下醛和胺之间的该偶联反应广泛地用于合成在制药或农药领域、以及在材料科学中有价值的化合物。

通常用于进行还原胺化的程序是：

●使用化学计算量的氢化物供体例如氢硼化物(NaBH₄、NaBH₃CN或NaBH(OAc)₃)，

●或催化氢化。

氢化物供体的使用产生很多的废弃物并且试剂本身是有毒的。

至于催化氢化，还原剂是分子氢的事实确实具有环境价值。专利说明书EP 1 589 005中所述的合成按照在下面的第二种路线进行。

专利说明书EP 1 589 005描述了如下合成伊伐布雷定盐酸盐：以式(II)化合物为原料，

使其在氢气和钯催化剂存在下进行催化氢化反应，得到式(III)化合物：

式(III)化合物没有被分离，其在氢气和钯催化剂存在下与式(IV)化合物反应：

得到盐酸盐形式的式(I)的伊伐布雷定。

该合成路线的缺点是使用钯催化剂。

与同样用于催化还原胺化反应的金属铑、钌或铱一样，钯是贵金属，其稀缺性(和由此带来的高价格)以及毒性限制了它的可接受性。

本申请描述了使得避免使用贵金属成为可能的伊伐布雷定合成路线。

发明内容

本发明涉及合成式(I)的伊伐布雷定的方法：

特征在于在铁基(iron-based)催化剂存在下，

在三甲胺N-氧化物存在或不存在下，

在氢气压下，

在有机溶剂或有机溶剂混合物中，

使式(V)化合物：

与式(VI)的胺进行还原胺化反应：

与贵金属化合物不同，铁化合物通常是无毒的并且铁盐在自然界中大量存在。它们是对环境无害的金属实体。本发明欲使用此外还易于处理的金属络合物。

已知铁络合物在甲硅烷基化的氢化物(silylated hydrides)存在下能够催化还原胺化反应(Enthaler S.ChemCatChem 2010，2，1411-1415)，但是对于描述基于催化氢化的还原胺化的文献，仅有两个实例(Bhanage B.M.等人Tet.Lett.2008，49，965-969；Beller M.等人.Chem Asian J.2011，6，2240-2245)。

Bhanage所描述的操作条件要求在加热到高的温度的介质中存在由铁(II)盐和EDTA组成的水溶性络合物，并需要高的氢气压。

将该文献中描述的操作条件应用于伊伐布雷定的制备，没有能够获得预期产物。

下面的表格对试验进行了概述，所述试验在20-mL高压釜中、在4mL脱气水的存在下、在30bar氢气下进行18小时。所述反应以0.5mmol的规模、1/1.5的醛/胺比例(除了行1：醛/胺(1/1)并加入1％对甲苯磺酸)进行。以mol％表示的量是相对于醛计算的。

NTf是三氟甲磺酰胺的缩写。

表1.用铁(II)盐催化的还原胺化反应的结果