[发明专利]醋酸阿比特龙的制备方法

说明书

技术领域

本申请涉及醋酸阿比特龙的制备方法。

背景技术

醋酸阿比特龙为睾酮合成中的关键酶，17α-羟化酶-C17,20-裂合酶(也称为类固醇17α-单加氧酶)抑制剂或人细胞色素P45017α的抑制剂，在前列腺癌患者中可抑制睾酮的合成。

醋酸阿比特龙首先公开于WO9320097A1，并且其合成方法公开于WO9509178A1中。具体地，WO9509178A1公开了下式化合物的合成：

其中R’为氢或具有2-4个碳原子的低级酰基。公开的合成方法之一为从相应的酮开始通过类固醇烯醇三氟甲磺酸盐制备醋酸阿比特龙：

WO9509178A1中还提出，用相应的碘化乙烯中间体代替三氟甲磺酸盐，并且通过用下式表示的(3-吡啶基)-取代硼烷与其反应来制备醋酸阿比特龙：

其中R代表氢原子或1-4个碳原子的烷基，而Z¹和Z²独自代表羟基或各自为1-3个碳原子的烷氧基或烷基，或Z¹和Z²共同代表2或3个碳原子的亚烷基二氧基。

具体的合成路线为：

此方法采用二乙基-3-吡啶基硼烷与3-羟基-碘化乙烯中间体，在二价钯催化剂的催化下，直接反应生成3β-羟基-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯中间体，为了使原料转化完全需要延长反应时间，不适合工业生产，同时也增加了副产物的生成。

因此，仍然亟需新的制备醋酸阿比特龙的方法。

发明概述

本申请涉及制备醋酸阿比特龙的方法，其包括如下步骤：

1)使3β-羟基-17-碘雄甾-5,16-二烯与乙酰化试剂反应得到3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5,16-二烯；

2)使3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5,16-二烯与偶联试剂反应得到醋酸阿比特龙；

本申请的发明人发现，首先将3β-羟基-17-碘雄甾-5,16-二烯中的3β-羟基用乙酰基保护起来，再与偶联试剂发生偶联反应得到醋酸阿比特龙，能够加快反应时间，且避免了更多副产物的出现，适合工业化大规模生产。

具体实施方式

以下的描述包括某些具体细节以便透彻理解各种公开的实施方案。然而，相关领域技术人员应当理解，可以无需一种或多种这些具体细节，或者可以使用其它方法、成分、材料等实践实施方案。

整个说明书中所提及的“一实施方案”、“实施方案”、“在另一实施方案中”、“某些实施方案”或“在某些实施方案中”是指与所述实施方案相关的所描述的具体涉及的特征、结构或者特性被包括在至少一实施方案中。因此，在整个本说明书中的各个地方出现的短语“在一实施方案中”、“在实施方案中”、“在另一实施方案中”或者“在某些实施方案中”不必均指相同的实施方案。此外，具体特征、结构或者特性可以在一种或多种实施方案中以任何适当的方式相结合。

本申请涉及制备醋酸阿比特龙的方法，其包括如下步骤：

1)使3β-羟基-17-碘雄甾-5,16-二烯与乙酰化试剂反应得到3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5,16-二烯；

2)使3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5,16-二烯与偶联试剂反应得到醋酸阿比特龙；

在本申请的某些实施方案中，在步骤1)中，所述乙酰化试剂包括，但不限于，乙酰氯、乙酸酐和冰醋酸，优选为乙酸酐。

在本申请的某些实施方案中，在步骤1)中，乙酰化试剂与3β-羟基-17-碘雄甾-5,16-二烯的摩尔比为1∶1-9:1，优选为8.1∶1。本领域所属技术人员能够理解可以根据反应实践的需要选择其它合适的乙酰化试剂与3β-羟基-17-碘雄甾-5,16-二烯的用量比，只要其能够将3β-羟基-17-碘雄甾-5,16-二烯完全乙酰化。

在本申请的某些实施方案中，在步骤1)中，发生乙酰化反应的溶剂为本领域中常规的用于发生乙酰化反应的溶剂，其包括，但不限于，二氯甲烷、氯仿、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或吡啶，优选为吡啶。本领域所属技术人员能够理解取决于所选择的乙酰化试剂，选择合适的反应溶剂。例如，当选择乙酸酐作为乙酰化试剂时，优选吡啶作为反应溶剂；当选择乙酰氯和冰醋酸作为乙酰化试剂时，可以优选二氯甲烷、氯仿、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂，并加入诸如三乙胺或DMAP等缚酸剂。