[发明专利]一种替加环素的新晶型及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明属于医药技术领域，涉及替加环素的新晶型及其制备方法。

发明背景：

替加环素是一种四环素类抗生素，为米诺环素的类似物，可用于对抗耐药菌，并发现在其它抗生素治疗失败时仍有效。如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐青霉素的肺炎链球菌、耐万古霉素的肠球菌等，其仍有活性。替加环素特别表现出抗革兰氏阴性菌引起的急性致命感染。

替加环素比母体四环素及其迄今为止所发现的类似物具有更宽范围的生物活性，并且可以以更低的频率和更小的剂量给药。

替加环素已经被Wyeth在商标名TYGACIL下引入和市场化，TYGACIL是以静脉注射用的冷冻干燥的粉末或者饼的形式来销售的。

替加环素被公开在美国专利5,494,903和5,284,963中，其结构式如下：

替加环素为具有广谱抗菌活性的抗生素。然而，替加环素不大稳定。

通常替加环素是通过冷冻干燥制备无定形粉末，但由于替加环素容易降解，稳定性差，这些无定形粉末需要在低氧低温条件下进行制备、加工和储存，需要特殊的设备和操作，成本很高。

无定形化合物由无序的分子构成。而结晶化合物是分子内有序排列的固体形式，这些排列称为晶格，晶格由晶胞组成，同一化合物的不同的结晶形式通常具有不同的物理性质，比如熔点、稳定性、溶解性等。一般情况下，同一化合物的结晶形式要比无定形物质的稳定性好。因此对替加环素进行结晶化是工业化的一个重要课题。

中国专利CN101248038A中描述了的五种晶型

中国专利CN101479235中所述了另外的一种晶型，

WO2009092680中描述了用二氯甲烷和正庚烷两种溶剂得到晶型XI的方法。

WO2009062964中提供了替加环素晶型X的制备，用2-丁醇作溶剂。

以上文件中描述的替加环素晶型的X射线粉末衍射数据均在公开的专利文件中进行了报道。

本发明通过对上述多种晶型的研究，发现现有的晶型容易转化成无定形，同时通过对有机溶剂残留的检测发现，有机溶剂残留量较高，工艺操作复杂，工业化成本偏高等问题。

为此本发明对替加环素晶型结构进行了进一步的研究，意外的发现一种一种替加环素新的晶型及其制备方法。本发明提供的晶型具有质量稳定，无溶剂残留，吸湿性较低，临床使用方便，成本低廉等优点。

发明内容：

本发明公开一种替加环素结晶，其在X-射线粉末衍射图上具有以下衍射峰： 4.6；6.2；6.6；8.8；9.3；9.6；12.0；12.4；13.6；17.6；18.0；20.0；21.4；23.2；26.6，因仪器系统偏差，以上衍射峰的偏差大约为±0.2°2θ的X-射线粉末衍射峰。

本发明还公开了本发明替加环素结晶的制备方法，该方法包括从有机溶剂中结晶出替加环素结晶的步骤。

其中所述溶剂选自乙腈和丙酮，加入量为替加环素重量的2至100倍体积，

优选的，其中所述溶剂选自乙腈，加入量为替加环素重量的5-25倍体积。其中所述溶剂选自丙酮，加入量为替加环素重量的5-50倍体积。

更优选的，其中所述溶剂选自乙腈，加入量为替加环素重量的8-12倍体积。其中所述溶剂选自丙酮，加入量为替加环素重量的8-25倍体积。

所述的倍量是指每g或kg替加环素需要加入溶剂的ml或L量。

优选的替加环素结晶的制备方法，步骤如下：

将替加环素，加入丙酮中，室温搅拌20分钟，溶解变红后析出黄色沉淀，冰浴1小时，过滤，40℃真空干燥，得黄色固体。

或

将替加环素，加入丙酮中，搅拌加热回流溶解，降温缓慢搅拌析出黄色沉淀，冷冻1小时，过滤，40℃真空干燥，得黄色固体。

或

将替加环素，加入乙腈中，室温搅拌，悬浊液变黄变稠，冷冻1.5小时，过滤，40℃真空干燥，得黄色固体。

最优选的替加环素结晶的制备方法，步骤如下：

取14g替加环素，加入140ml丙酮，室温搅拌20分钟，溶解变红后析出黄色沉淀，冰浴1小时，过滤，40℃真空干燥，得黄色固体。

取14g替加环素，加入350ml丙酮，搅拌加热回流溶解，降温缓慢搅拌析出黄色沉淀，冷冻1小时，过滤，40℃真空干燥，得黄色固体。

取14g替加环素，加入140ml乙腈，室温搅拌，悬浊液变黄变稠，冷冻1.5小时，过滤，40℃真空干燥，得黄色固体。