[发明专利]一种新型聚原酸酯药用辅料及其缓释药物新制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种表面浸浊聚原酸酯-聚酰胺共聚物的合成方法，及其该递送载体和包含活性剂的控释药物组合物。该药物组合物可以是用于该活性剂的局部可控递送或者可注射的剂型。属于聚合物载体与缓控释材料技术领域。

背景技术

生物可降解的材料的侵蚀主要有两种：整体侵蚀和表面侵蚀。整体侵蚀发生在材料的整体，不仅材料表面发生降解，内部也同时发生，载入的药物通过扩散释放出来，释放速率不可控。表面侵蚀的降解只发生在材料表面，药物的释放符合一级动力学过程，药物的释放速率控制好。聚原酸酯主链结构高度疏水，含有的原酸酯键在弱酸性条件下易水解，是符合表面侵蚀的一种可生物降解材料，传统的合成工艺有酯交换法和加成加聚法，采用聚合产生原酸酯键。这两种方法反应条件苛刻，酯交换法需要在高温高压下长时间反应(美国专利4079038；美国专利4108646)，加成加聚法合成需要的单体对光，湿气敏感，制备和存储困难，聚合物进一步功能化较差(中国专利101052376A；中国专利1726043A；美国专利4304767；美国专利4957998)虽然加成聚合法取得了较大的成功，但需要一种二(烯酮缩二醇)单体(DETOSU)(中国专利1726177A；美国专利4513143；美国专利4532335)，这种单体对光和湿气非常敏感，制备、存储及使用需要苛刻的条件。

发明人前期已经本发明人前期已经报道了一种二氨基原酸酯单体的合成方法及其作为药物载体应用于缓释药物新制剂领域的研发工作(Rupei Tang，et al.，Biomacromolecules 2009，10，722-727；中国专利申请号：201010195605.2、201010195627.9)，有效克服了聚原酸酯材料的加成聚合的DETOSU单体制备困难及稳定性差等缺点，并应用于活性剂的表面浸浊可控释放，取得了较好的药物缓控释效果。

发明内容

本发明的目的是提供一种简单、经济，高效的新一代表面浸浊聚原酸酯-聚酰胺共聚物(POEAd)的合成方法。

本发明合成的聚原酸酯-聚酰胺共聚物(POEAd)结构如下化学式I所示：

x表示数值2、6和10。

本发明所述合成方法较详细的步骤如下：

在氮气氛下，将一种二氨基原酸酯单体及有机碱溶于有机溶剂中，然后加入脂肪族二酸活性酯或者脂肪族二酰氯，搅拌反应8-24小时；反应结束后，将反应液滴加入乙醚中沉淀，过滤，乙醚洗三次后，真空干燥得到纯净的聚原酸酯-聚酰胺共聚物(POEAd)。

聚原酸酯-聚酰胺共聚物的合成方法，其特征在于：所用的二氨基原酸酯单体是化学式II的4，4’-二亚甲基氧-二-(2-氨基乙氧基-1，3-二氧戊烷)：

聚原酸酯-聚酰胺共聚物的合成方法，其特征在于：所用的有机溶剂是乙氰、二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺或者二甲基亚砜；所用的脂肪族二酸活性酯是琥珀酰重胺基丁二酸酯、琥珀酰重胺基辛二酸酯、或者琥珀酰重胺基十二二酸酯；所用的脂肪族二酰氯是丁二酰氯、辛二酰氯、或者十二二酰氯，有机碱是三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或者吡啶，反应温度是-70-25℃。

一种缓释药物新制剂，包括一种活性剂以及作为载体的聚原酸酯-聚酰胺共聚物，聚合物的数均分子量是1000-50000，所述活性药剂分数占所述组合物重量的1％至30％，聚合物载体重量含量是10-80％；其缓释药物新制剂的制备方法包括使用乙醇、氯仿等有机溶剂溶解所叙聚合物载体和活性物质，并减压挥发去溶剂；或者在没有溶剂的情况下，在温度40-100℃范围和氮气氛下，将所述活性剂溶解在所述聚合物载体中，以获得所述组分的均匀分布；将上述聚合物-药物组合物经模具压片成型。

一种缓释药物新制剂，其中所述活性剂选自抗感染药、杀菌剂、类固醇、治疗性多肽或者蛋白、抗炎药、癌症化疗药物、麻醉药、止吐药，其中所述组合物是局部或可注射形式。