[发明专利]3-乙炔基-4-氟苯胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及作为抗肿瘤治疗药物的一种重要中间体化合物3-乙炔基-4-氟苯胺的制备方法。 

背景技术

据有关方面数据统计，全球每年癌症死亡人数约为700万人，其中24％发生在中国，进入21世纪以来，肿瘤靶向型化疗药物的出现给肿瘤化学治疗带来了新的方向。作为生物靶向抗癌药物，肿瘤靶向型化疗药物的作用机制与传统的化疗不同，肿瘤靶向型化疗药物针对性地作用于肿瘤细胞，抑制其生长和增殖。通常，肿瘤靶向型化疗药物的靶点是人体表皮生长因子受体(EGFR)，该受体用于传递肿瘤的“生长信号”，在多种肿瘤形成及生长的过程中起着关键作用。肿瘤靶向型化疗药物通过抑制表皮生长因子受体上的一种特定的酶，阻断“生长信号”，从而阻止肿瘤细胞生长。因此，肿瘤靶向型化疗药物的最大的特点是杀死肿瘤细胞的同时，对正常细胞的影响非常小，患者耐受性和生活质量都得到提高。 

鉴于肿瘤靶向型化疗药物的重要价值，近年来人们对药物本身及其合成方法进行了广泛的研究。3-乙炔基-4-氟苯胺作为肿瘤靶向型化疗药物的重要中间体，受到人们的广泛关注。 

目前用于制备3-乙炔基-4-氟苯胺的方法通常是用氯化钯或者醋酸钯作催化剂(US2009/076044，WO2008/033747有所提到)。然而这种方法涉及到昂贵的试剂和复杂的反应条件，且催化剂的使用量较大，并且后处理繁琐困难、收率极低，并不适合大量制备。因此，科研人员仍在不断寻求更为简易和成本较低的合成方法。 

发明内容

为了解决以上提到的以及其它一些可能存在于现有技术中的问题，本发明提出了一种利用3-R-4-氟硝基苯作为原料来制备3-乙炔基-4-氟苯胺的新方法，使用四三苯基磷钯作为催化剂，所述方法不仅工艺简单、反应温和、易于控制，而且原料和试剂都容易获得，成 本低，三废少。此外，本发明方法所得到的产物产率高，产品纯化简单，纯度高。 

所述方法的工艺路线如下： 

具体而言，所述工艺路线通过以下几个步骤实现： 

a.将3-R-4-氟硝基苯(起始原料a)与三甲基硅乙炔在碱性条件下反应制备((2-氟-5-硝基苯)乙炔)三甲基硅烷(中间体b)； 

b.将步骤a得到的中间体b，即((2-氟-5-硝基苯)乙炔)三甲基硅烷，还原得到4-氟-3((三甲基硅烷)乙炔)苯胺(中间体c)； 

c.将步骤b得到的中间体c，即4-氟-3((三甲基硅烷)乙炔)苯胺，在碱性条件下脱掉三甲基硅烷得到3-乙炔基-4-氟苯胺。 

在上述合成中间体b步骤中，采用四三苯基磷钯作为催化剂，四三苯基磷钯的量可根据催化需要而定，例如0.02当量；更优选地，加入碘化亚铜以进一步增加原料的活性，碘化亚铜的用量可根据催化需要而定，例如为0.1当量。3-溴-4-氟硝基苯与三甲基硅乙炔的摩尔比例如可以为1∶1～3，例如1∶1，1∶1.5，1∶2，1∶2.5，1∶3；最优选1∶1.5；所用碱例如选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾或者碳酸钠，优选三乙胺；优选反应时间一般在1～12小时，可以根据实际情况选择，例如反应过夜。 

在上述合成中间体c的步骤中，优选在酸性pH＝4-5条件下进行，还原剂例如选钯碳加氢催化剂、铁粉、锌粉或者保险粉(Na₂S₂O₄)，优选铁粉；反应时间一般在1～10小时，例如根据实际情况，一般采用1小时、2小时、5小时或10小时的反应时间，优选反应2小时以取得反应效果和反应时间成本的最佳平衡。 

在和最终产物3-乙炔基-4-氟苯胺的过程中，所采用的碱是本领域通用的，如氢氧化钾、氢氧化钠，氢氧化锂，氢氧化铯，碳酸钾等等，使得pH值在10-11之间；中间体c与碱的摩尔比一般为1∶1～5，例如，1∶1，1∶2，1∶5，优选的比例是1∶1；反应温度一般在0～50℃，优选15～35℃，更优选在室温下进行。