[发明专利]一种阿立哌唑合成新工艺

说明书

技术领域：

本发明属于医药技术领域，涉及抗精神病药物阿立哌唑的制备方法。

技术背景：

阿立哌唑(aripiprazole，式I)，化学名称为7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氢-2(1H)-喹诺啉酮，由日大冢公司1988年开发，2002年11月15日获美国FDA批准，用于治疗精神分裂症，为首个第三代非典型抗精神病新药。阿立哌唑与现已上市的典型及非典型抗精神病药的作用机制完全不同，为多巴胺D3受体部分激动剂、5-HT1A受体部分激动剂和5-HT2A受体拮抗剂。研究表明，该药是多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂；与已上市的典型及非典型抗精神病药相比，它对精神病阴性症状的疗效更好，发生锥体外系反应和体重增加等不良反应的概率很小，因而具有广阔的市场前景。

许多专利和科技文章都介绍了阿立哌唑的合成工艺，但目前大多以7-羟基-2-(1H)-喹啉酮(简称喹啉酮，式II)和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(简称哌嗪盐酸盐，式III)为主要中间体来合成阿立哌唑。US专利5006528报道了如下的合成工艺：7-羟基-2-(1H)-喹啉酮与1，4-二溴丁烷(简称二溴丁烷)反应生成7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹啉酮(简称4-溴丁氧基喹啉酮，式IV)，IVv碱性水溶液中与III反应生成阿立哌唑。

该工艺最大的缺点是由于二溴丁烷的两个溴没有选择性，所生成的4-溴丁氧基喹啉酮里含有大量的喹啉酮二聚物(式V)

二聚物的含量通常大于10％，由于二聚物除去十分困难，这不仅使中间体4-溴丁氧基喹啉酮的产率和纯度降低，同时也影响最终产物阿立哌唑的产率和纯度，纯化过程也极为繁琐和不便。WO2008146156报道的合成4-溴丁氧基喹啉酮的方法也是7-羟基喹啉酮在碱和溶剂中与1，4-二溴丁烷在温度为75-105度反应生成，即使1，4-二溴丁烷大过量到7-羟基喹啉酮的10倍，二聚物的含量也在5-10％之间。需用大量甲苯和硅胶来除去二聚物，产率仅为39％，HPLC纯度为97.89％。US2005/0215585报道的合成4-溴丁氧基喹啉酮的方法是直接用1，4-二溴丁烷做溶剂在碱作用下与7-羟基喹啉酮反应生成，但生成的二聚物含量高达10％。US 2006/0079689报道用1，4-二氯丁烷代替1，4-二溴丁烷在过量3倍的条件下在正丙醇中回流10小时得到的4-氯丁氧基喹啉酮，其二聚物含量为13.5％。同样条件下，用1，4-二溴丁烷反应生成的二聚物也在11％至14.3％之间。该专利也报道了使用不同溶剂除去二聚物的方法，不仅使用了大量的易挥发有危险的溶剂，除去二聚物也不彻底，一般情况下处理后的产品中仍还有2％左右的二聚物。

为了减少二聚物的生成，文献报道了使用丁基两端带有不同活性基团的丁基衍生物(如1-氯，4-溴丁烷、1-溴-4-羟基丁烷)与7-羟基喹啉酮反应，所产生的中间体再与哌嗪盐酸盐反应来制备阿立哌唑的方法。如专利US2006/0258869A1报道7-羟基喹啉酮与1-氯-4-溴丁烷反应生成4-氯丁氧基喹啉酮，二聚物含量在0.5％左右。用所生成的4-氯丁氧基喹啉酮与哌嗪盐酸盐反应制备的阿立哌唑中二聚物含量小于0.05％，这样大大节省了除去二聚的繁琐，同时提高了产率，降低了成本。专利WO2007/072476、US2006/0079689A1也报道了类似的结果。

中国医药工业杂志，2006，37(9)，580-582报道了用1-溴-4-羟基丁烷代替1，4-二溴丁烷与7-羟基喹啉酮醚化生成4-羟基丁氧基喹啉酮，再与对甲苯磺酰氯反应4-对甲苯磺酸酯丁氧基喹啉酮，最后于哌嗪盐酸盐反应生成阿立哌唑。

1-氯-4-溴丁烷和4-溴-1-丁醇的使用虽能有效地减少二聚物的生成，但1-氯-4-溴丁烷和4-溴-1-丁醇价格昂贵，尤其是4-溴-1-丁醇不稳定，在碱性反应条件下很容易环化成四氢呋喃。总的说来，现有的生产工艺要么生成大量的二聚物，难以除去，影响产品阿立哌唑的纯度，要么试剂价格昂贵不适合规模化工业生产。

发明内容：

为了克服上述工艺的不足，本发明的目的在于提供-种阿立哌唑的制备方法，特别是中间体4-氯丁氧基喹啉酮的制备方法。与现有的方法相比，本发明的设备要求简单、操作方便，原材料价廉，易控，能有效的控制二聚物的生成，具有良好的工业化前景。

为达到上述目的，本发明的技术方案为：

一种阿立哌唑的制备方法，包括以下步骤：