[发明专利]非布索坦中间体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物的化学合成领域，具体而言，涉及一种新的非布索坦中间体及其制备方法。

背景技术

痛风是由于体内产生的尿酸过多而导致的高尿酸血症，一直以来都是引起致残性麻痹的重要原因之一，近年来其发病率一直呈现上升的趋势。尿酸的生成是一个很复杂的过程，需要一些本酶的参与，其中黄嘌呤氧化酶是一种主要的促进尿酸合成的酶。

非布索坦是一种选择性抑制黄嘌呤氧化酶活性的抑制剂，能有效地降低痛风病患者体内尿酸的水平，其英文名为：Febuxostat，化学结构式如式I所示，化学名为：2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸，CAS编号：144060-53-7。

非布索坦由日本帝人公司开发，2004年日本上市，2008年在欧洲上市，FDA于2009年批准在美国上市。目前该药现有较经典的合成方法主要有以下几类：

1.起始原料苯环上已有氰基、硝基、羟基定位取代基，通过将氰基制备成硫代酰胺，然后与2-氯乙酰乙酸乙酯关环制备噻唑环，再还原硝基后进行氰基取代。此类合成方法的代表文献有（例如）美国专利文献US5614520，其合成工艺如下：

此方法要用到剧毒物氰化钾和氰化亚铜，工艺的安全性很难保障，不适合大规模工业化生产。另外还原硝基时要用到昂贵的钯炭做催化剂，导致原料成本偏高。

2.另一类是经过工业优化后的路线，避免了直接用氰化物上氰基，此类合成方法的代表文献有（例如）日本专利文献JP1994329647，工艺过程如下：

此类方法的关键是先通过制备醛基后再引入氰基，制备醛基的方法使用了昂贵、高腐蚀性的三氟乙酸，成本高，对设备损耗大，不易工业化。

另有日本专利文献JP11060552、JP1045733报道用多聚磷酸做溶剂来引入醛基，但多聚磷酸在反应过程中会聚合变得极为粘稠，不利于生产操作，并且产品纯度低。

中国专利文献CN102002017报道了使用多聚磷酸与多种强酸分别组合，配成混酸做溶剂来制备醛基，此方法由于仍会使用大量的强酸而导致酸污染较大。

3.起始原料已有三个准确定位基，不经过关环步骤制备噻唑环，而是直接两环对接，此类合成方法的代表文献有（例如）中国专利文献CN102285937，其工艺过程如下：

此类合成方法中要用到较昂贵的四三苯基磷钯做催化，原料成本较高；制备硼酸频哪醇酯与双环对接这两步反应的收率都比较低，分别只有72%和75%。并且都需要过柱纯化，导致操作周期长，不适合应用于实际生产中。

发明内容

为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供了一种新的非布索坦中间体及其制备方法。

具体而言，本发明提供：

（1）一种非布索坦中间体，其中，所述的非布索坦中间体为式V所示的化合物：

式V。

（2）一种制备根据（1）所述的非布索坦中间体的方法，所述方法包括：

使式IV所示的化合物在脱水剂的存在下进行如下所示的脱水反应，得到式V所示的化合物：

（3）根据（2）所述的方法，其中，所述的脱水剂为酸性脱水剂；所述的酸性脱水剂优选选自：三氯氧磷、氯化亚砜、三氟乙酸酐、三氟甲磺酸酐或五氧化二磷；更优选为三氯氧磷或氯化亚砜。

（4）根据（2）所述的方法，其中，所述的脱水反应的反应温度为-10℃至100℃；优选为50℃至70℃。

（5）根据（2）所述的方法，其中，所述的脱水反应的反应时间为1-10小时；优选为2-6小时。

（6）根据（2）所述的方法，其中，所述的脱水剂与式IV所示的化合物的摩尔比为(2-20):1；优选为(4-7):1。

（7）根据（2）-（6）中任意一项所述的方法，其中，式IV所示的化合物是通过使式VI所示的2-溴-4-甲基噻唑甲酸苄酯与式III所示的格氏试剂发生如下所示的格氏反应而制备得到的：

其中，在式III中，M为镁或锌，优选为镁；

X为卤素，优选为氯、溴或碘，更优选为溴。

（8）根据（7）所述的方法，其中，所述的格氏反应的反应温度为-20℃至15℃，优选为-10℃至0℃。

（9）根据（7）所述的方法，其中，所述的格氏反应的反应时间为1-10小时，优选为2-5小时。