[发明专利]非布索坦中间体及其制备方法有效
| 申请号： | 201210431202.2 | 申请日： | 2012-11-01 |
| 公开（公告）号： | CN103788010A | 公开（公告）日： | 2014-05-14 |
| 发明（设计）人： | 王威;徐虹;张铮;任娟 | 申请（专利权）人： | 北大方正集团有限公司;北大国际医院集团西南合成制药股份有限公司;北大国际医院集团有限公司 |
| 主分类号： | C07D277/56 | 分类号： | C07D277/56 |
| 代理公司： | 北京天昊联合知识产权代理有限公司 11112 | 代理人： | 丁业平;张天舒 |
| 地址： | 100871 北京市海*** | 国省代码： | 北京;11 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 非布索坦 中间体 及其 制备 方法 | ||
1.一种非布索坦中间体，其中，所述的非布索坦中间体为式V所示的化合物：
式V。
2.一种制备根据权利要求1所述的非布索坦中间体的方法，所述方法包括：
使式IV所示的化合物在脱水剂的存在下进行如下所示的脱水反应，得到式V所示的化合物：
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述的脱水剂为酸性脱水剂；所述的酸性脱水剂优选选自：三氯氧磷、氯化亚砜、三氟乙酸酐、三氟甲磺酸酐或五氧化二磷；更优选为三氯氧磷或氯化亚砜。
4.根据权利要求2所述的方法，其中，所述的脱水反应的反应温度为-10℃至100℃；优选为50℃至70℃。
5.根据权利要求2所述的方法，其中，所述的脱水反应的反应时间为1-10小时；优选为2-6小时。
6.根据权利要求2所述的方法，其中，所述的脱水剂与式IV所示的化合物的摩尔比为(2-20):1；优选为(4-7):1。
7.根据权利要求2-6中任意一项所述的方法，其中，式IV所示的化合物是通过使式VI所示的2-溴-4-甲基噻唑甲酸苄酯与式III所示的格氏试剂发生如下所示的格氏反应而制备得到的：
其中，在式III中，M为镁或锌，优选为镁；
X为卤素，优选为氯、溴或碘，更优选为溴。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述的格氏反应的反应温度为-20℃至15℃，优选为-10℃至0℃。
9.根据权利要求7所述的方法，其中，所述的格氏反应的反应时间为1-10小时，优选为2-5小时。
10.根据权利要求7所述的方法，其中，式VI所示的2-溴-4-甲基噻唑甲酸苄酯与式III所示的格氏试剂的摩尔比为(1-1.3):1，优选为1:1。
11.根据权利要求7所述的方法，其中，所述的格氏反应是在非质子性溶剂中进行的，所述的非质子性溶剂优选选自四氢呋喃、乙醚或苯，更优选为四氢呋喃。
12.根据权利要求7所述的方法，其中，所述的格氏反应是用质子性试剂进行淬灭的，所述质子性试剂优选选自：1重量%的盐酸水溶液或10重量%的氯化铵水溶液，更优选为10重量%的氯化铵水溶液。
13.根据权利要求7所述的方法，其中，式III所示的格氏试剂是通过使式II所示的5-卤代-2-异丁氧基苯甲酰胺与活性金属M发生如下所示的反应而制备得到的：
其中，所述的活性金属M为镁或锌，优选为镁；X为卤素，优选为氯、溴或碘，更优选为溴。
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