[发明专利]一种单磷酸阿糖腺苷的药用组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及到一种单磷酸阿糖腺苷的药用组合物及其制备方法。

背景技术

疱疹病毒是一类有包膜的DNA病毒，能引起哺乳类、鸟类、两栖类和鱼类的感染。目前已发现的以人为自然宿主的疱疹病毒有8型，依次为单纯疱疹病毒1型及2型(HSV-1，HSV-2)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、Epstein-Barr病毒(EBV)、巨细胞病毒(CMV)、人类疱疹病毒6型、7型、8型(HHV-6，HHV-7，HHV-8)。疱疹病毒在人群中的感染极为广泛。美国流行病学调查表明，每年约有15万人患原发性疱疹性口炎，约1.5亿人曾感染HSV-1。全球约70％～90％的成人感染CMV，AIDS患者中CMV感染率高于90％。在25～30岁青年以及60岁以上老年人群中，VZV的感染率为20％以上。正常人群中HHV-6和EBV的感染率大约为50％。HIV感染者中HHV-6和EBV感染率上升至80％以上。HHV-7在成人中感染率可达90％以上。随着器官移植、放化疗患者等医源性免疫抑制患者的增加，世界范围内AIDS的流行以及人口老龄化，疱疹病毒作为条件感染的发病率仍将不断增高。

阿糖腺苷为嘌呤核苷类衍生物，难溶于水，有良好的抗病毒作用，抑制病毒基因组核酸的复制，具有广谱的抗疱疹病毒的作用。对处于复制期的单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒及巨细胞病毒均有抑制作用，对部分阿昔洛韦耐药的病毒感染仍有效。单磷酸阿糖腺苷为阿糖腺苷的单磷酸化合物，微溶于水，其抗病毒活性不变。临床观察证明，单磷酸阿糖腺苷与万乃洛韦联合治疗组在止疱、止痛、结痂时间均显著低于对照组(P＜0.01)，后遗神经痛发生率明显降低(P＜0.05)。单磷酸阿糖腺苷联合万乃洛韦治疗老年带状疱疹起效快，有效缩短病程，降低后遗神经痛的发生率，缩短后遗神经痛持续时间，是治疗老年带状疱疹高效安全的疗法。单磷酸阿糖腺苷(Ara-A)治疗疱疹性脑炎疗效非常显著，并减少神经后遗症状。近年来本品亦用于治疗新生儿疱疹病毒的全身性和中枢神经系统感染，亦获得良好效果。此外，也有报道用于疱疹性脊髓炎、巨细胞病毒肺炎的治疗。

单磷酸阿糖腺苷目前已广泛应用于临床，其主要不良反应为注射部位疼痛，极少情况下，有出现神经肌肉疼痛及关节疼痛。主要为单磷酸阿糖腺苷对局部肌肉和神经刺激而引起的。

羟丙基-β-环糊精(HPCD)是β-环糊精的衍生物之一，是β-环糊精与1，2-环氧丙烷的缩合反应产物。由于其相对表面活性和溶血活性比较低且对肌肉没有刺激性，所以它是一种理想的注射剂增溶剂和药物赋形剂。可以提高难溶性药物的水溶性，增加药物稳定性，降低药物对肌肉及血管的刺激性。

单磷酸阿糖腺苷，其化学名称为：9-(β-D-阿拉伯呋喃糖)腺膘呤5’-单磷酸酯一水合物，英文名称：Vidarabine Monophosphate，分子式：C₁₀H₁₄N₅O₇P·H₂O，分子量：365.26，结构式如下：

理化性质：单磷酸阿糖腺苷为白色或类白色结晶性粉末；无臭。在水中极微溶解，在甲醇、乙醇、乙醚中几乎不溶。

专利申请CN1562068A公开了一种含单磷酸阿糖腺苷的水针剂及其制备方法。本发明是将单磷酸阿糖腺苷制成小容量或大容量单磷酸阿糖腺苷水针剂，其主要含有单磷酸阿糖腺苷和药理允许的药物辅料，产品质量稳定，有利于贮存和运输。但上述制剂未解决单磷酸阿糖腺苷对肌肉及血管的刺激作用，同时也无法解决制剂长期放置的稳定性问题。

中国专利申请200910042356.0和201110355944.7均公开了一种注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂及其制备方法，该冻干粉针剂由单磷酸阿糖腺苷药物溶液冻干而成，该单磷酸阿糖腺苷药物溶液配方为：单磷酸阿糖腺苷100g，甘露醇25g，磷酸氢二钠3g，磷酸二氢钠0.3g，乙二胺四乙酸二钠1g，注射用水加至2000ml。该冻干粉针剂的制备方法中冻干工艺包括预冻、升华和升温干燥三个过程。本发明的冻干粉针剂及其制备方法较现有技术中常用的水针剂在储藏及运输方面具有显著的优势。但未解决制剂对肌肉及血管的刺激作用和长期放置的稳定性问题。