[发明专利]一种脯氨酸衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及脯氨酸衍生物的新合成工艺路线，该方法简便经济，适合合成结构类型新颖的消旋或光学纯脯氨酸衍生物。

背景技术

脯氨酸是一种环状的亚氨基酸，是组成蛋白质的常见20种氨基酸中唯一的亚氨基酸。在肽链中有其特殊的作用，易于形成顺式的肽键，不利于a螺旋的形成。脯氨酸及其衍生物广泛应用于小分子催化以及药物化学领域。目前，脯氨酸及其衍生物作为合成砌块以广泛应用于二肽基肽酶-4抑制剂(如Vildagliptin、Saxagliptin)以及抗HCV病毒药物(如Telaprevir、Boceprevir)等上市药物中。以下为新近上市的含有脯氨酸衍生物结构的药物：

目前合成脯氨酸衍生物的方法还比较有限，还没有有效的、具有普遍适应性的合成路线，因此该类脯氨酸衍生物的结构多样性还不丰富，不能满足药物研发的需要。特别是在抗HCV病毒药物Telaprevir的合成过程中该类脯氨酸衍生物的合成具有较大的挑战性。

目前文献报道的Telaprevir双环脯氨酸衍生物的合成方法较多，参见WO2007/022459A2，WO2008090819、CN200710094607.0WO200008828A2以及一些同族专利，主要包括4种方法：第一种方法参见WO2007/022459A23氮杂双环[3.3.0]壬烷盐酸盐为原料，经氨基保护，在低温强碱以及手性氨条件下形成N保护氨基酸，经手性拆分，游离成叔丁酯得到光学纯的双环脯氨酸衍生物。该路线虽然只有4步，但其原料氮杂双环[3.3.0]壬烷盐酸盐需4步合成获得，且国内供应量有限；合成中使用了零下78℃的低温，以及昂贵易燃的叔丁基锂；使用手性拆分的方式必然伴随着至少一半的原料浪费，原子利用率低；生产过程对于设备条件要求高等缺点。

第二种方法参见WO2008090819，通过镍配合物的方法，通过与α，β不饱和醛的Michael加成，硫酸酸性条件下水解配合物并环合，氢化还原亚胺，得到顺式八氢环戊烯并[c]吡咯-1-甲酸。该路线中手性镍配体合成需要4步反应，配体水解后无法回收，原子经济性差，且对环境的污染大；另一原料环戊烯醛的供应有限；使用的碱DBU的成本高；手性控制效果不好，反应收率低的不足。

第三种方法参见CN200710094607.0，以天然的蛋氨酸为原料，经取代、N保护、氧化、消除、八羰基二钴催化环合，得到氧代顺式八氢环戊烯并[c]吡咯-1-甲酸以及一系列衍生物。该路线存在反应时间长；试剂(如八羰基二钴)昂贵；收率差；得到的终产物为非光学纯化合物还需要进行拆分的不足。

第四种方法参见WO200008828A2，以氮杂双环[3.3.0]壬烷为原料经生物催化的N氧化，氰化，水解得到相应的氨基酸。该路线不足在于生物催化使用的MAO-N5需要较复杂的转基因技术获得，成本高；生物催化条件苛刻；催化反应规模难以放大；获得的氨基酸还需要额外的保护步骤才可以做进一步应用。

综上所述，目前文献报道的脯氨酸衍生物合成方法均存在一些问题。因此，开发一条绿色环保、操作简便、经济适用、底物适应性广、光学纯度高的的合成工艺路线是实现脯氨酸衍生物生产所必须的。

发明内容

本发明拟解决的问题是克服文献报道的合成脯氨酸衍生物(式I化合物)的一些难题，旨在开发一条绿色环保、操作简便、经济适用、底物适应性广、光学纯度高的合成工艺路线。本发明提供的式I化合物或其盐的制备方法如下式所示：

具体包括以下步骤：

(1)将式(VII)化合物：

与R³取代的苄基胺在形成酰胺的条件下制得式(VI)化合物：

(2)由式(VI)化合物在还原条件下制得式(V)化合物：

(3)将式(V)化合物催化氢解再与二碳酸二叔丁酯反应制得式(IV)化合物：

(4)由式(IV)化合物在氧化条件下制得式(III)化合物：

(5)将式(III)化合物在酸性条件下脱除保护基再加入氰化试剂，制得式(II)化合物：

(6)将式(II)化合物水解制得式(I)化合物或其盐：