[发明专利]一种左旋吡喹酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种左旋吡喹酮((R)-praziquantel)的制备方法。

背景技术

吡喹酮又名环吡喹酮，为广谱抗寄生虫病药物。它抗蠕虫谱很广，对日本血吸虫、埃及血吸虫、曼氏血吸虫等均有杀灭作用。此外，它对并殖吸虫(肺吸虫)、华支睾吸虫、包虫、囊虫、孟氏裂头蚴、姜片虫、绦虫等也有杀灭作用。吡喹酮的作用特点是疗效高、疗程短、剂量小、代谢快、毒性小以及口服方便。吡喹酮的问世是寄生虫病化疗上的一项重大突破，现在已成为治疗多种寄生虫病的首选药物。

吡喹酮于1975年由Seubere等人首先合成，德国E-merck和Bayer两药厂成功开发出该种药品。1980年，E-metck公司以商品名Cesol率先上市，目前已在世界范围内广泛应用。除用于人体外，它也广泛用于动物、家禽等的抗寄生虫治疗。在传统的吡喹酮生产过程中需要使用一些有毒、有害的化学物质，如氰化钾、环己亚酚氯等，而且它的工艺路线较长(参见下式)，反应条件也比较苛刻。

最近，科研人员从合成吡喹酮中拆分获得左旋吡喹酮和右旋吡喹酮光学异构体，并通过临床前和初期临床试验发现：左旋吡喹酮是吡喹酮的有效杀虫成分，而右旋吡喹酮是无效甚至有害成分；相同剂量下，左旋吡喹酮临床疗效比吡喹酮更好。尽管世界卫生组织期望用左旋吡喹酮取代吡喹酮，但多年来左旋吡喹酮化学合成收率低的工艺难题一直悬而未解。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种左旋吡喹酮的制备方法，其利用脂肪酶的高度立体、位点、区域选择性对化学合成的外消旋体中的某一对映体进行拆分，进一步分离、合成，产品纯度可达到＞98％，提升了质量标准。

为解决以上技术问题，本发明采取的一种技术方案是：一种制备左旋吡喹酮的中间体5的方法，该方法以化合物3为原料，与化合物4在脂肪酶的存在下以及有机溶剂中，在温度0℃～75℃下进行反应，反应结束后，混合物经分离得到R-氨基中间体，其中，脂肪酶选用Novozyme435、CAL-A及CAL-B中的一种或多种，上述的脂肪酶并不局限于天然来源，还包括通过分子生物学手段重组的酶。

通过脂肪酶立体选择性酰化仲胺化合物3。外消旋的仲胺化合物3在脂肪酶的催化下同3-甲氧基苯基碳酸烯丙酯化合物4反应形成S-酰胺化合物，进一步的分离得到正光性的关键中间体5。外消旋仲胺的拆分是通过脂肪酶和3-甲氧基苯基碳酸烯丙酯化合物4的立体选择性酰化反应完成的。特别要强调的是只有S构象的仲胺能同所用脂肪酶反应得到S-酰胺化合物。

所用的脂肪酶形态没有限制性要求，既可以是干粉或酶液，也可以是固定化的酶，特别是由于固定化的酶后处理方便，以及在酶的回收方面的优势，因此，优选固定化酶。

优选地，有机溶剂为甲苯、叔丁基甲醚、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、己烷及乙腈中的一种或几种。

一种左旋吡喹酮的制备方法，该方法包括如下几个步骤：

(1)根据上述制备左旋吡喹酮的R-氨基中间体的方法制备中间体(5)；

(2)将步骤(1)中制得的中间体5在有机溶剂中与氯乙酰氯在室温下进行反应，反应完全后，加入催化剂，加热回流，反应结束后混合物经分离提纯，即得左旋吡喹酮。

一种左旋吡喹酮的制备方法，还包括如下步骤：

(1)在反应器中将异喹啉化合物1和氰化钾溶于水，激烈搅拌下向反应混合物中滴加环己酰氯并控制反应混合物温度不超过-10℃，滴加完毕后在0℃下继续搅拌3～5小时，反应结束后分离提纯，即得外消旋的氰中间体化合物(2)；

(2)在密闭容器中，加入步骤(1)制得的化合物2、溶剂及10％催化剂Pd/C，用氢气置换密闭容器内的空气后，再继续通入氢气至3MPa，将反应混合物升温至60～70℃，搅拌反应4～5小时，反应结束后，反应混合物经分离提纯，即得化合物(3)；

由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：