[发明专利]注射用依托咪酯组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种注射用依托咪酯组合物及其制备方法。

背景技术

依托咪酯(结构见式1)为非巴比妥类静脉麻醉诱导剂，其作用强度分别为巴比妥钠的4倍和硫喷妥钠的12倍，且全麻诱导快，给药后的苏醒、恢复也快，病人苏醒后不再出现嗜睡、眩晕及其他不良反应，并有一定的抗呕吐的作用，因此得到了广泛的应用。依托咪酯有丙二醇水溶液为溶媒的水针和脂肪乳注射剂等。水针剂因注射渗透压高，常常会出现注射部位疼痛及肌肉震颤、术后静脉炎、血栓性静脉炎等副作用。

式1

同时，依托咪酯水针中加入了丙二醇作为助溶剂，而对于人体丙二醇摄入的安全范围，国内外均无明确规定。国外从上世纪三十年代开始至今，对丙二醇的安全性进行了深入的研究，积累了大量的资料。张光杰等，对丙二醇进行了体外溶血性的研究，结果表明：丙二醇溶液可引起家兔及人红细胞溶血，而某些盐可以抑制丙二醇的溶血作用。如在5-30％(V/V)的丙二醇中加入0.46-0.49％或0.9％(W/V)的氯化钠，可以防止家兔红细胞溶血；在5-40％(V/V)的丙二醇中加入0.37-0.41％(W/V)的氯化钠可以防止人红细胞溶血。在丙二醇浓度≥50％(V/V)时，加入氯化钠则不能防止溶血。在体内研究结果显示，家兔单次静脉注射给予丙二醇4-5ml/kg，可见溶血、血红蛋白管形和肾脏脱色(张光杰，药用辅料应用技术[M].北京：中国医药科技出版社，2002.61-62)。

依托咪酯脂肪乳注射剂与水针相比减轻了注射部位疼痛及肌肉震颤、术后静脉炎、血栓性静脉炎等副作用，但脂肪乳粒径比较大，有可能引起毛细血管栓塞。例如，专利申请CN 02112797.2使用脂肪乳组合物技术制备了依托咪酯的注射用脂肪乳，该组合物中含有大豆油、蛋黄卵磷脂、甘油，该组合物粒径大，外观不透明，无法进行注射剂可见异物的检查，注射液中如含有异物可能引起静脉炎、肺动脉炎，而微粒堵塞的部位容易发生在脑、肾、肝或眼底，从而造成这些部位不同程度的坏死或损伤。另外经冻融实验表明此制剂不稳定(详见本发明实验例3)，该技术不利于制剂稳定性的提高。

发明内容

针对现有依托咪酯组合物注射部位刺激性较强，或稳定性差，无法进行可见异物检查的缺点，本发明提供了一种新的注射用依托咪酯组合物，所述组合物较脂肪乳粒径大大减小，稳定性增强。本发明同时提供了所述组合物的制备方法。

因此，一方面，本发明提供一种注射用依托咪酯组合物，其特征在于所述组合物含有：

a)依托咪酯；

b)聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(Solutol HS 15)和任选的磷脂；

c)注射用油；和

d)药学可接受的辅料。

本发明中所使用的乳化剂Solutol HS 15，由BASF公司研发，符合现代高效增溶剂的标准，可使用高温热压灭菌，其水溶液粘度低，适合于注射给药。且具有低组胺释放低溶血现象，高浓度下仍维持低粘度，从而实现无痛给药；具有可与常用防腐剂配伍，制剂保持稳定性的特点。目前Solutol HS 15已通过注射药物应用验证。该品已被收录在德国药典，欧洲药典和美国药典中。

根据本发明一个优选的实施方式，所述聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的量可以为0.5％～12％(w/v)，优选0.5％～5％(w/v)，更优选0.5％～1.5％。

根据本发明一个优选的实施方式，所述依托咪酯的量可以为0.05-0.6％(w/v)，优选0.2％(w/v)。

根据本发明一个优选的实施方式，所述磷脂例如为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂或其他注射用磷脂或它们的混合物。

所述磷脂的量可以为0.1％～5％(w/v)，优选0.1％～2％(w/v)，进一步优选为0.1％～0.5％(w/v)。

根据本发明一个优选的实施方式，所述注射用油可以选自那些对依托咪酯亲和性较高的注射用油，能很好的将依托咪酯溶解，使依托咪酯不容易泄漏在水相中，例如合成或天然的脂肪酸、脂肪酸甘油三酯，或其他可注射用油或他们的混合物。其中脂肪酸甘油三酯可以选自中链甘油三酯、大豆油或其他可注射用油或它们的混合物，优选为中链甘油三酯(MCT)。

所述注射用油的量可以为0.1％～5％(w/v)，优选0.5％～3％(w/v)进一步优选为0.5％～2％(w/v)。

根据本发明一个优选的实施方式，所述药学可接受的辅料可为等渗调节剂、pH调节剂、金属离子螯合剂中的任意一种或几种。