[发明专利]2-芳基-苯并[d]噁唑、2-芳基-苯并[d]噻唑衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于化学合成药物技术领域，特别涉及2-芳基-苯并[d]噁唑、2-芳基-苯并[d]噻唑衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

动脉粥样硬化及其临床结果、冠心病(CHD)、中风等已经对发达国家的健康管理系统造成相当巨大的负担。据统计，仅在美国，约有一千三百万患者被诊断患有CHD，每年死于CHD的患者超过50万。另外，预计这项花费在未来的四分之一世纪随着肥胖症和糖尿病流行病的继续蔓延而增加。

很久以来，已经认识到，在哺乳动物中，循环脂蛋白分布的变化与动脉粥样硬化和CHD的危险有关。HMG-CoA还原酶抑制荆，特别是他汀类药物，在临床上成功减少冠状动脉事件是基于减少循环低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，LDL-C水平直接涉及增加的动脉粥样硬化危险。最近，流行病学研究显示，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平和动脉粥样硬化逆相关，得出的结论是低血清HDL-C水平与增加的CHD危险有关。

脂蛋白水平的代谢控制是牵涉多种因素的复杂的和动态的过程。人类的一个重要的代谢控制是胆固醇酯转移蛋白(CETP)，一种血浆糖蛋白，其催化胆固醇酯从HDL向含apoB的脂蛋白(特别是向VLDL)的转移(参见Hesler，C.B.等人，(1987)Purification and characterization of human plasma cholesteryl ester transfer protein，J.Biol.Chem，262(5)，2275-2282))。在生理条件下，是CETP从apoB脂蛋白携带甘油三酯到HDL和从HDL运输胆固醇酯到apoB脂蛋白的异源交换(heteroexchange)。在人体内，CETP在反转胆固醇运输中起作用，通过其反转过程，胆固醇从外周组织返回肝脏。

尽管由他汀类药物如洛伐他汀所代表的重大的治疗学进步，他汀类药物在动脉粥样硬化和随后发生的动脉粥样硬化疾病事件的治疗和预防中只实现了大约三分之一的危险降低。目前，只有很少的药理学治疗可用于有利地升高HDL-C的循环水平。某些他汀类药物和一些贝特类药物提供HDL-C的适度增加。已在临床上有据可查的提供用于升高HDL-C最有效治疗的烟酸受到患者顺应性问题的困扰，部分是由于副作用如潮红等。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一类新型的2-芳基-苯并[d]噁唑衍生物，结构如式I所示：

其中，R₁-R₁₄独立的为氢、氟、氯、溴、OH、NO₂、NH₂、CF₃、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氰基。

作为本发明优选的方案是，R₁-R₁₄独立的为氢、氟、氯、溴、C1-C8烷基、氰基、CF、烷氧基。

进一步优选的是R₁₀-R₁₄独立的为氢，结构如式II所示：

R₁-R₉独立的为氢、氟、氯、溴、OH、NO₂、NH₂、CF₃、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氰基。

更进一步优选的是，R₂、R₄独立的为氢，结构如式III所示：

R₁、R₃、R₅-R₉独立的为氢、氟、氯、溴、CF₃、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氰基。

作为本发明结构如式III所示的化合物优选的方案是，

R₁为氢或甲基；

R₃为氢、氟、氯、溴、-CF₃、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氰基；

R₅-R₉独立的为氢、氟、氯、溴、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基；

优选的是R₃为氢、氟、氯、溴、-CF₃、甲基、甲基或氰基；R₅-R₉独立的为氢、氟、氯、溴、甲基或甲氧基。