[发明专利]一种治疗阿尔兹海默病的碱性成纤维生长因子鼻腔喷雾剂

说明书

技术领域

本发明属制药领域，涉及碱性成纤维生长因子鼻腔喷雾剂，具体涉及一种治疗阿尔茨海默病的碱性成纤维生长因子鼻腔喷雾剂及其制备方法。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病；临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。有统计显示，AD在老年人群中的发病率仅次于心血管病、癌症和脑卒中，已成为排名第四位的致死病因。随着人口老龄化进程的加剧，该类疾病的发病率日益上升，预计到2025年，AD患者的人数将达到3400万；所述AD已成为人类健康和生存质量的严重威胁，是日益严重的公共卫生问题。

目前已知，碱性成纤维生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)是一种含154个氨基酸的阳离子多肽，分子量为16～18.5KDa，等电点为9.6，具有β-折叠桶式的空间结构。所述bFGF是神经营养因子家族的一员，在促血管形成、诱导胚胎发育、促进神经生长、创伤愈合和肿瘤发生等生理和病理过程中起着重要的作用。近年来有研究发现，bFGF能促进海马神经元的存活，治疗脑部外伤所致的认知障碍，提高AD模型大鼠基底前脑皮层及海马各区胆碱能神经纤维密度，改善学习和记忆能力；所述bFGF已成为一个有潜力的AD治疗药物。

当前，关于bFGF对AD治疗的研究多采用侧脑室、皮下或肌注给药，由于bFGF在体内稳定性差、半衰期短，皮下或肌注给药后药物透过血脑屏障进入脑内的药量低(<1%,Pharm Res 2000,17(1):63-69)，而脑室直接给药操作复杂、患者顺应性差，上述一系列问题限制了bFGF的临床应用。

鼻腔给药是80年代后期发展起来的一种新型给药途径，具有吸收快，起效迅速，避免肝首过效应，使用方便和患者顺应性强等特点；此外，药物鼻腔给药后还能沿嗅通路和三叉神经通路直接递送入脑，避免了血脑屏障对大分子药物进入中枢神经系统(central nervous system，CNS)的限制。已有文献报道鼻腔给予神经生长因子、霍乱毒素B-神经生长因子共轭结合物、胰岛素、胰岛素样生长因子-1等多肽蛋白药物，可沿鼻-脑通路直接转运入脑，发挥治疗CNS疾病的作用。Liu Xinfeng等曾报道bFGF鼻腔给药后，能诱导祖细胞增生，具有神经保护作用，可治疗脑缺血(Neurosci Lett,2008,446(1):30-35)。但迄今为止，尚未见用于AD治疗的bFGF鼻腔喷雾剂及其制备方法的报道。

发明内容

本发明的目的是提供涉及一种碱性成纤维生长因子鼻腔喷雾剂，具体涉及一种治疗阿尔茨海默病的碱性成纤维生长因子鼻腔喷雾剂及其制备方法；该鼻腔喷雾剂为一种新的用于临床治疗AD的bFGF鼻腔喷雾剂，其能增加bFGF在脑中的药量，降低药物外周的毒副作用。

本发明所述的bFGF鼻腔喷雾剂，其特征在于，包含碱性成纤维生长因子（bFGF）、吸收促进剂、稳定剂、生物黏附剂，也可加入其它药剂学上有效的辅料，如防吸附剂、抑菌剂、等渗调节剂、pH调节剂等，其用量为药剂学上所规定的常规用量。

本发明所述的bFGF鼻腔喷雾剂，其中主药bFGF的浓度为0.0001～1%(w/v)，即每ml鼻腔喷雾剂中含碱性成纤维生长因子1μg～10mg；优选浓度为0.0005～0.8%(w/v)，即每ml鼻腔喷雾剂中含碱性成纤维生长因子5μg～8mg。

本发明所述的鼻腔喷雾剂可加入吸收促进剂，以增加bFGF透黏膜的能力；所述的收促进剂选自壳聚糖、环糊精、聚山梨酯、聚-L-精氨酸、癸酸钠中的一种或多种；

其中，

（1）所述的吸收促进剂为壳聚糖，其脱乙酰度在40%～97%之间，优选为在70%～95%之间；所述壳聚糖为选自由硝酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐和乙酸盐所组成的盐的形式；所述壳聚糖还优选为盐酸盐或谷氨酸盐的形式；所述壳聚糖的用量为0.1～5%(w/v)，优选在0.2～2%(w/v)；

（2）所述的吸收促进剂也可为环糊精，选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、二甲基-β-环糊精、随机甲基化的β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精中的一种或多种；更优选的，环糊精选自由二甲基-β-环糊精(DM-βCD)、羟丙基-β-环糊精(HP-βCD)、磺丁基醚-β-环糊精(SBE-βCD)及其混合物所组成的组；所述环糊精的用量为0.1～50%(w/v)，优选为1～30%(w/v)；