[发明专利]2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28-酸甲酯晶型

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及2-氰基-3，12-二氧代齐墩果-1，9(11)-二烯-28-酸甲酯的适应药物开发的几种晶型。

背景技术

三萜的生物合成主要是在植物内由角鲨烯的环化生成，它作为原料药时生物活性相对较弱。因此科学家们寻求合成类似物来增强效力。2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28-酸甲酯就是其中一种具有良好的抗炎，分化和抗增殖效果，具备药物开发潜力的药物分子。其结构式如下：

目前，专利US8088824B2报道了2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28-酸甲酯的无水晶型、无定形、半苯溶剂合物和二甲醇溶剂合物。但是无水晶型存在溶解度差，生物利用度低的问题。而无定形又热力学不稳定，在有晶种诱导或较高温度和湿度环境中有转变成其他晶型的潜在风险。半苯溶剂合物中苯属于一类溶剂，对人体的毒性很大，且不能在人体内降解，不适合进行药物开发。二甲醇合物晶型不稳定，容易部分或者全部脱去甲醇，转变成其他晶型，经验证二甲醇合物在密闭环境中放置7天后全部转变为无水晶型。

此外，科学文献（Acta Cryst.(2002).C58,0199-0200）中还报道了一种它的一水一甲醇合物，这个晶型同样不稳定，容易脱去水或者甲醇，发生晶型转变。

因此寻找溶解度好，生物利用度高，稳定，无毒或者低毒的2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28-酸甲酯新晶型十分必要。

发明内容

本发明公开了一类2-氰基-3，12-二氧代齐墩果-1，9(11)-二烯-28-酸甲酯的溶剂合物，为晶型I、II、III。它们不仅溶解度好、稳定性好且无毒，更适合于制备成药物。

本发明公开了2-氰基-3，12-二氧代齐墩果-1，9(11)-二烯-28-酸甲酯的晶型I，其X射线粉末衍射图在光谱d-间距9.65，7.58，7.18，6.29，6.06，5.47，5.21，4.77和3.07埃（同）具有特征峰。其X射线粉末衍射图如图1。

晶型I为2-氰基-3，12-二氧代齐墩果-1，9(11)-二烯-28-酸甲酯的甲苯溶剂合物，加热至180°C时失重为7.2％。其热重分析图如图2。

晶型I的差示扫描量热分析图在接近117℃处有吸热峰，焓值为25.87J/g，加热至215°C时有一熔化峰，焓值为34.88J/g。如图3。

本发明的晶型I可用如下方法制备：将2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28-酸甲酯溶解在甲苯溶液中，经过挥发，得到白色固体即为甲苯溶剂合物。

本发明还公开了2-氰基-3，12-二氧代齐墩果-1，9(11)-二烯-28-酸甲酯的另一种晶型，即晶型II。其X射线粉末衍射图在光谱d-间距10.01，7.09，6.84，6.23，5.29，5.20，5.10，4.84，和4.61埃具有特征峰。如图4。

晶型II为2-氰基-3，12-二氧代齐墩果-1，9(11)-二烯-28-酸甲酯的半二氧六环溶剂合物，加热至195°C时失重为8.05％。其热重分析图如图5。

晶型II的差示扫描量热分析图在接近150°C处有吸热峰，焓值为58.10J/g，加热至221℃时有一熔化峰，焓值为51.74J/g，如图6。

晶型II可用如下方法制备：将2-氰基-3，12-二氧代齐墩果-1，9(11)-二烯-28-酸甲酯溶解在1，4-二氧六环和水的混合溶液中，室温混悬搅拌，得到的白色固体即得。

本发明还公开了2-氰基-3，12-二氧代齐墩果-1，9(11)-二烯-28-酸甲酯的第三种晶型，即晶型III。其X射线粉末衍射图在光谱d-间距10.00，7.14，6.80，6.65，6.10，5.62，5.29，4.88，和4.50埃具有特征峰。如图8。

晶型III是2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28-酸甲酯的半四氢呋喃溶剂合物，在加热至149°C时失重为6.86%。半四氢呋喃溶剂合物脱溶剂后的理论失重为6.70%。如图9。

晶型III的差示扫描量热分析图在接近136°C时处有吸热峰，焓值为57.30J/g，加热至221°C时有一熔化峰,焓值为57.71J/g。如图10。