[发明专利]一种DOTA·2HCl的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学物质的合成，特别是一种DOTA·2HCl的制备方法。

背景技术

DOTA·2HCl(即1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸)是典型的N取代的多氮杂环烷烃，其络合物可用于医疗诊断核磁共振技术(MRI)的造影剂、(NMR)位移试剂和放射性免疫显影和治疗等，具有引人注目的发展前景。所以，合成DOTA·2HCl具有十分重要的意义。

DOTA·2HCl的结构式为：分子式为C₁₆H₂₀N₄O₈C₁₂，分子量为477。

现有合成DOTA·2HCl的方法，包括：

如文献(某些四乙酸四氮杂环烷烃、络合物的合成，化学试剂，18，168，1996)所公开的内容，以碱做为缚酸剂，1，4，7，10-四氮杂环十二烷与卤乙酸发生N-羧甲基化反应，生成DOTA·2HCl。该方法反应条件严格，反应过程不易控制，容易受pH值影响，不利于工业化大规模生产；同时，该方法制备的化合物纯度有限，通常需要经过原料消耗大、成本较高的柱层析分离方法才能获得产物。

如文献(选择性一步合成1，4，7，10-四氮杂环十二烷三取代烷基化物，Tetrahedron，60，5595，2004)所公开的内容，在碱作用下，溴乙酸叔丁酯与1，4，7，10-四氮杂环十二烷反应，生成1，4，7，10-四(叔丁氧羰基亚甲基)-N-四氮杂环十二烷，然后再水解得DOTA·2HCl。得到少量的目标产物，大部分为三取代产物。同时该方法成本较高，不适合工业化生产。

发明内容

针对现有技术制备方法所存在的不足之处，本发明提供了一种DOTA·2HCl的制备方法，其反应路线如下：

所述方法包括以下步骤：

(1)以1，4，7，10-四氮杂环十二烷、甲醛、氰化钠为原料，在酸性条件下，于0-3℃反应得到1，4，7，10-四(氰亚甲基)-N-四氮杂环十二烷；

(2)在碱性条件下，所述步骤(1)产物发生水解，并与盐酸反应得到所述DOTA·2HCl。

所述步骤(1)中，将1，4，7，10-四氮杂环十二烷溶解在水中，调节pH至4-5，冷至0-3℃，加入甲醛、氰化钠，调节pH至4.5-6.0进行反应，得到所述1，4，7，10-四(氰亚甲基)-N-四氮杂环十二烷。

步骤(1)中反应物的摩尔比为1，4，7，10-四氮杂环十二烷∶甲醛∶氰化钠＝1∶5-6∶5-6。

所述步骤(2)中，在碱性条件下，将所述1，4，7，10-四(氰亚甲基)-N-四氮杂环十二烷在80-90℃下经水解，与盐酸反应得到DOTA·2HCl。

步骤(2)中反应物的摩尔比为1，4，7，10-四(氰亚甲基)-N-四氮杂环十二烷∶碱(如：LiOH·H2O)＝1∶11-13。步骤(2)中以水和甲醇为混合溶剂，体积比为甲醇∶水＝1∶3-5。

本发明步骤(1)反应过程中，氰化钠中的氰根离子的亲核性较强，且空间位阻较小，很容易取代1，4，7，10-四氮杂环十二烷(cyclen)上N的所有H离子。步骤(2)中在碱性条件下，经水解完全脱除氰基得到目标产物。该反应的优点是操作简单，条件温和，原料容易获得，副产物较少，合成的反应产物收率高，易于纯化，可用于工业化生产。

本发明与现有技术相比具有原料容易获得，具有生产成本较低，操作安全，副产物少，对环境友好等优点。

具体实施方式

结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。

本发明DOTA·2HCl的制备方法，包括以下步骤：

(1)1，4，7，10-四(氰亚甲基)-N-四氮杂环十二烷的制备