[发明专利]一种(-)-菊苣酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种(-) -菊苣酸的合成方法。

背景技术

(-) -菊苣酸（cichoric acid）是一种咖啡酸的衍生物，化学名为：2-O,3-O-双[3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酰基]-酒石酸，其结构式如下：                                                。

药理研究表明，(-) -菊苣酸具有增强免疫功能和抗炎作用，并能抑制透明质酸酶，保护胶原蛋白免受可导致降解的自由基的影响，还具有抑制HIV-1和HIV-1整合酶的作用，因此，(-) -菊苣酸作为一种免疫促进剂和免疫调节剂越来越受到国际上的重视。目前，(-) -菊苣酸来源主要从紫锥菊等植物中提取，成本很高，为了打破菊苣酸价格高居不下的格局，研发一种成本较低的人工合成方法具有重要意义。

目前，文献中报道菊苣酸的合成方法有以下几种：一种是，以(L) -酒石酸叔丁酯和咖啡酸为原料的合成方法（Synthetic Communications, 28(4), 737-740, 1998）：

。

此方法中的(L) -酒石酸叔丁酯合成困难，需用酒石酸与叔丁醇反应7天，而且收率也仅19%，生产成本高，很难得到实际应用。

US 2005/49242报道的合成方法是：

。

该方法步骤较多，导致产率下降，而且需用到二苯基重氮甲烷对酒石酸的羧基进行保护，二苯基重氮甲烷稳定性差，合成过程中容易发生爆炸等危险，不利于工业生产。

FR2830251中提出用苄基保护酒石酸的羧基和咖啡酸上酚羟基的思想，其合成路线如下：

。

该方法中二苄基咖啡酸需从咖啡酸经三步才能合成得到，路线中用到重金属盐醋酸钯，醋酸钯价格高，增加了生产成本，最后一步使用钯催化剂会造成终产品中重金属残余，影响药品质量，而且脱苄基反应中有双键被还原的副产物产生。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，提供一种在合成路线中不需对酒石酸羧基进行保护，生产成本低，收率高，产品质量好，适于工业化生产的(-) -菊苣酸的合成方法。

本发明解决其技术问题采用的技术方案是：一种(-) -菊苣酸的合成方法，合成路线如下：

，具体操作步骤如下：

（1）二乙酰基咖啡酸（Ⅱ）在二氯亚砜或草酰氯存在下，在有机溶剂中与(L) -酒石酸（Ⅰ）在60℃-90℃反应1-2小时，然后回流反应3-5小时；减压抽除溶剂，丙酮溶解后活性炭脱色，过滤除去活性炭，滤液减压抽除丙酮，所得固体用水洗涤，干燥后得粗品，粗品用丙酮和石油醚的混合溶剂重结晶，制得(-)-四乙酰基菊苣酸（Ⅲ）；

或先由二乙酰基咖啡酸（Ⅱ）与二氯亚砜在CH₂Cl₂中，回流反应2-4小时，制得二乙酰基咖啡酰氯（Ⅳ），再与(L) -酒石酸（Ⅰ）在有机溶剂中，回流反应3-5小时；减压抽除溶剂，丙酮溶解后活性炭脱色，过滤除去活性炭，滤液减压抽除丙酮，所得固体用水洗涤，干燥后得粗品，粗品用丙酮和石油醚的混合溶剂重结晶，制得(-) -四乙酰基菊苣酸（Ⅲ）；

（2）(-) -四乙酰基菊苣酸（Ⅲ）在2.5-3.5N的酸溶液和水溶性有机溶剂的混合溶液中脱除掉酚羟基上的保护基，最优温度为回流温度；经萃取，无水硫酸钠干燥后，减压抽除溶剂，重结晶或柱层色谱分离后得到(-) -菊苣酸。

进一步，步骤（1）中，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯或苯，优选甲苯。

进一步，步骤（1）中，丙酮和石油醚的混合溶剂中丙酮与石油醚的体积比为（4-1）:1（优选（2-1.5）:1，更优选5:3）。

进一步，步骤（2）中，所述酸溶液为无机酸溶液，优选盐酸溶液或硫酸溶液。

进一步，步骤（2）中，所述水溶性有机溶剂可为丙酮、四氢呋喃、甲醇或乙醇。

进一步，步骤（2）中，所述酸溶液和水溶性有机溶剂的混合溶液中，酸溶液和水溶性有机溶剂的体积比为（2.5-3.5）:1，优选3:1。

与现有技术相比，本发明不需对酒石酸羧基进行保护和脱保护两步骤，可大大降低制造成本，适于工业化生产。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步详细说明。

参照例：3, 4 -二乙酰基咖啡酸的制备