[发明专利]一种乙烯桥连吲哚化合物及其合成方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于抗肿瘤药物领域，具体涉及一种具有抗肿瘤作用的乙烯桥连吲哚化合物及其合成方法和用途。 

背景技术

癌症是以细胞出现异常增殖和转移为特点的一大类疾病。在城镇居民中，癌症已成为死因的首位。尽管世界各国科学家多年来从多种学科领域对如何攻克癌症这一世界难题开展深入研究，提出了多种疗法，这些疗法虽对具体对象有一定的效果，但疗效并不如人意，离根治仍有相当的距离。所以，对癌症治疗药物的研究仍然是当今药物化学研究的热点和难点。 

长春碱（VBL）和长春新碱（VCR）是从长春花中发现的两个长春花生物碱（Beer,M.T.Br Emp Cancer Campaign 1955,33(5),487-489;Gorman,M.,ect.J Am Chem Soc 1959,81,4745-4746）。药理作用研究表明，长春碱和长春新碱具有很好的抗肿瘤作用，两者对P1534小鼠白血病的疗效十分显著（Neuss,N.,Neuss,M.N.The Therapeutic Use of Biindole Alkaloids from Catharanthus roseus.In The Alkaloids,vol 37.New York:Academic Press,1990,229-239）。 

目前，VBL主要用于治疗何杰金氏病和绒毛上皮癌（Zhou,X.J.,Ranmani,R.Preclinical pharmacology of vinca alkaloids.Drugs 1992,44(4),1-16）,对何杰金氏病治疗的有效率为68%，完全缓解率为30%，对淋巴肉瘤、黑色素瘤、卵巢癌、白血病等也有一定疗效；VCR主要用于治疗急性淋巴细胞白血病，同时也可用于治疗食道癌、睾丸内胚窦瘤、血小板减少性紫癜及难治性多发性骨髓瘤等。 

长春碱类抗肿瘤药物在结构上比较复杂，而且存在诸如骨髓抑制、肌痛、恶性呕吐等不良反应（Magnus,P.,Ladlow，M.,Elliot,J.Models for a hypothetical mechanism of action of the anticancer agent vinblastine.J Am Chem Soc 1987,109(25),7929-7930），限制了其在临床上的应用。 

发明内容

在深入研究药物构效关系的基础上，简化长春碱类化合物结构，是发现新的抗肿瘤药物的一种有效途径。本发明的首要目的即是简化长春碱类化合物的结构，提供一种具有抗肿瘤作用的乙烯桥连吲哚化合物。 

本发明的另一目的在于提供上述的乙烯桥连吲哚化合物的合成方法。 

本发明的再一目的在于提供上述的乙烯桥连吲哚化合物在抗肿瘤药物中的应用。 

本发明的目的通过下述技术方案实现： 

一种乙烯桥连吲哚化合物，具有如式（I）所示的结构通式： 

其中，R′为单取代或多取代的芳香环、杂环或吲哚环； 

优选地，乙烯桥的构型为E-。 

上述的乙烯桥连吲哚化合物的合成方法，是将2,3,3-三甲基-3H-吲哚与无机酸反应成盐，然后以醇类化合物为溶剂将该盐与芳香醛反应，经纯化制备得到如式（I）所示的乙烯桥连吲哚化合物；其合成路线如下所示： 

上述的乙烯桥连吲哚化合物的合成方法具体包括以下步骤： 

（1）2,3,3-三甲基-3H-吲哚盐的合成：取2,3,3-三甲基-3H-吲哚，加入无机酸，室温下搅拌反应20-50min，然后减压蒸除未反应的无机酸，得到紫红色的固体，即2,3,3-三甲基-3H-吲哚盐，产率90-99%，不分离，直接用于下一步反应； 

（2）乙烯桥连吲哚组合物的合成：取芳香醛与2,3,3-三甲基-3H-吲哚盐混合，加入醇类化合物为溶剂，60-90°C下回流反应，待反应完全之后停止加热，待反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，分离得到如式（I）所示的乙烯桥连吲哚化合物； 

步骤（1）所述的无机酸优选盐酸、硫酸或磷酸中的一种，特别优选浓盐酸； 

步骤（2）所述的芳香醛与2,3,3-三甲基-3H-吲哚的摩尔比为(1～1.5):1； 

步骤（2）所述芳香醛的通式为R′-CHO，R′为单取代或多取代的芳香环、 杂环或吲哚环；所述的芳香醛优选单取代或多取代的苯甲醛、杂环甲醛或吲哚甲醛；