[发明专利]一种醋酸曲安奈德的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种醋酸曲安奈德的合成方法。

背景技术

醋酸曲安奈德是一种常见的皮肤病用药，其作用与氢化可的松相似，抗炎强度为氢化可的松的5～20倍，且抗炎作用和抗过敏作用强、较持久，水钠潴留作用较强。醋酸曲安奈德临床上一般分为注射液和软膏，适用于各种皮肤病、过敏性鼻炎、关节痛、支气管哮喘、肩周炎、腱鞘炎、滑膜炎、急性扭伤、类风湿性关节炎等。目前，国内只有北京曙光药业有限责任公司、浙江仙琚制药股份有限公司、湛江向阳制药厂和江苏金坛市制药厂生产醋酸曲安奈德原料药，尚未有醋酸曲安奈德合成工艺的相关文献报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术的不足，提供一种醋酸曲安奈德的合成方法。该方法反应条件温和，易于控制，所用辅料毒性小、危险性小，污染小，适合工业化生产。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

步骤一、以醋酸四烯物Ⅰ为原料，在甲酸和高锰酸钾的作用下经氧化反应得到氧化物Ⅱ；

步骤二、以步骤一中所述氧化物Ⅱ为原料，在高氯酸和N-溴代丁二酰亚胺的作用下经缩环反应得到缩环物Ⅲ；

步骤三、以步骤二中所述缩环物Ⅲ为原料，在氟化氢和二甲基甲酰胺的作用下进行上氟反应，得到醋酸曲安奈德粗品；

步骤四、对步骤三中所述醋酸曲安奈德粗品进行纯化，得到醋酸曲安奈德。

上述的一种醋酸曲安奈德的合成方法，步骤一中所述氧化反应的过程为：

101、向反应器中加入醋酸四烯物Ⅰ和反应溶剂丙酮，降温至-3℃～6℃，然后向反应器中加入甲酸，搅拌10min～20min后向反应器中加入高锰酸钾溶液，搅拌反应4min～8min后再向反应器中加入还原液，搅拌反应5min～15min，将反应器中的反应体系升温至35℃～40℃后过滤，得到滤饼和滤液；所述高锰酸钾溶液为高锰酸钾、丙酮和水的混合溶液，其中高锰酸钾的浓度为50g/L～70g/L，丙酮和水的体积比为1∶12～16；所述还原液为浓度为80g/L～120g/L的亚硫酸钠水溶液；

102、将101中所述滤液减压浓缩至无丙酮味，然后向减压浓缩后的滤液中加水，降温至10℃以下，静置1h～2h析出晶体，抽滤后得到滤饼；

103、将101中所述滤饼用丙酮淋洗，然后与102中的滤饼一同干燥，得到氧化物Ⅱ。

上述的一种醋酸曲安奈德的合成方法，101中所述甲酸的用量为醋酸四烯物Ⅰ的2.8～3.0倍摩尔当量，所述高锰酸钾的用量为醋酸四烯物Ⅰ的1.1～1.2倍摩尔当量，所述亚硫酸钠的用量为醋酸四烯物Ⅰ的1.1～1.9倍摩尔当量。

上述的一种醋酸曲安奈德的合成方法，步骤二中所述缩环反应的过程为：

201、向反应器中加入氧化物Ⅱ、高氯酸和反应溶剂丙酮，在室温条件下搅拌反应直至反应体系中氧化物Ⅱ完全消失；然后将反应体系降温至5℃～10℃，向降温后的反应体系中加入N-溴代丁二酰亚胺，在温度为5℃～10℃的条件下保温反应；待反应完全后，向反应体系中加入还原液，搅拌10min～15min后再向反应体系中加入碱液，调节反应体系pH≥9，将调节pH值后的反应体系升温至50℃～55℃，保温2h～3h后降温至25℃～30℃；再向反应体系中加入醋酸调节反应体系pH值为7，将调节pH值后的反应体系减压浓缩至无丙酮味，加水，降温至10℃以下，静置1h～2h析出晶体，抽滤后将固体烘干；所述还原液为浓度为80g/L～120g/L的亚硫酸钠水溶液；

202、将201中烘干后的固体用三氯甲烷溶解，升温至35℃～38℃后过滤，向过滤后的滤液中加入甲醇，在温度为35℃～45℃的条件下浓缩，重复加入甲醇和浓缩过程1～3次，得到浓缩物；所述甲醇的单次用量为：每克烘干后的固体用5mL～7mL甲醇；

203、将202中所述浓缩物降温至0℃，静置析晶1h～2h，抽滤，用甲醇淋洗滤饼，烘干得到缩环物Ⅲ。

上述的一种醋酸曲安奈德的合成方法，201中所述N-溴代丁二酰亚胺分四次加入反应体系中，相邻两次之间间隔20min～30min。