[发明专利]一种醋酸曲安奈德的合成方法

权利要求书

1.一种醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

步骤一、以醋酸四烯物Ⅰ为原料，在甲酸和高锰酸钾的作用下经氧化反应得到氧化物Ⅱ；

步骤二、以步骤一中所述氧化物Ⅱ为原料，在高氯酸和N-溴代丁二酰亚胺的作用下经缩环反应得到缩环物Ⅲ；

步骤三、以步骤二中所述缩环物Ⅲ为原料，在氟化氢和二甲基甲酰胺的作用下进行上氟反应，得到醋酸曲安奈德粗品；

步骤四、对步骤三中所述醋酸曲安奈德粗品进行纯化，得到醋酸曲安奈德。

2.根据权利要求1所述的一种醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在于，步骤一中所述氧化反应的过程为：

101、向反应器中加入醋酸四烯物Ⅰ和反应溶剂丙酮，降温至-3℃～6℃，然后向反应器中加入甲酸，搅拌10min～20min后向反应器中加入高锰酸钾溶液，搅拌反应4min～8min后再向反应器中加入还原液，搅拌反应5min～15min，将反应器中的反应体系升温至35℃～40℃后过滤，得到滤饼和滤液；所述高锰酸钾溶液为高锰酸钾、丙酮和水的混合溶液，其中高锰酸钾的浓度为50g/L～70g/L，丙酮和水的体积比为1∶12～16；所述还原液为浓度为80g/L～120g/L的亚硫酸钠水溶液；

102、将101中所述滤液减压浓缩至无丙酮味，然后向减压浓缩后的滤液中加水，降温至10℃以下，静置1h～2h析出晶体，抽滤后得到滤饼；

103、将101中所述滤饼用丙酮淋洗，然后与102中的滤饼一同干燥，得到氧化物Ⅱ。

3.根据权利要求2所述的一种醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在于，101中所述甲酸的用量为醋酸四烯物Ⅰ的2.8～3.0倍摩尔当量，所述高锰酸钾的用量为醋酸四烯物Ⅰ的1.1～1.2倍摩尔当量，所述亚硫酸钠的用量为醋酸四烯物Ⅰ的1.1～1.9倍摩尔当量。

4.根据权利要求1所述的一种醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在于，步骤二中所述缩环反应的过程为：

201、向反应器中加入氧化物Ⅱ、高氯酸和反应溶剂丙酮，在室温条件下搅拌反应直至反应体系中氧化物Ⅱ完全消失；然后将反应体系降温至5℃～10℃，向降温后的反应体系中加入N-溴代丁二酰亚胺，在温度为5℃～10℃的条件下保温反应；待反应完全后，向反应体系中加入还原液，搅拌10min～15min后再向反应体系中加入碱液，调节反应体系pH≥9，将调节pH值后的反应体系升温至50℃～55℃，保温2h～3h后降温至25℃～30℃；再向反应体系中加入醋酸调节反应体系pH值为7，将调节pH值后的反应体系减压浓缩至无丙酮味，加水，降温至10℃以下，静置1h～2h析出晶体，抽滤后将固体烘干；所述还原液为浓度为80g/L～120g/L的亚硫酸钠水溶液；

202、将201中烘干后的固体用三氯甲烷溶解，升温至35℃～38℃后过滤，向过滤后的滤液中加入甲醇，在温度为35℃～45℃的条件下浓缩，重复加入甲醇和浓缩过程1～3次，得到浓缩物；所述甲醇的单次用量为：每克烘干后的固体用5mL～7mL甲醇；

203、将202中所述浓缩物降温至0℃，静置析晶1h～2h，抽滤，用甲醇淋洗滤饼，烘干得到缩环物Ⅲ。

5.根据权利要求4所述的一种醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在于，201中所述N-溴代丁二酰亚胺分四次加入反应体系中，相邻两次之间间隔20min～30min。

6.根据权利要求4所述的一种醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在于，201中所述高氯酸的用量为氧化物Ⅱ的1.2～1.3倍摩尔当量，所述N-溴代丁二酰亚胺的用量为氧化物Ⅱ的1.8～1.9倍摩尔当量，所述亚硫酸钠的用量为氧化物Ⅱ的1.5～2.0倍摩尔当量，所述碱液为浓度为80g/L～120g/L的氢氧化钾溶液。

7.根据权利要求1所述的一种醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在于，步骤三中所述上氟反应的过程为：向反应器中加入二甲基甲酰胺并通入HF气体，尾气用氨水吸收，降温至-10℃以下，向反应器中加入缩环物Ⅲ，待温度升至0℃，静置过夜，抽滤，滤饼用水洗1h～2h，烘干后得到醋酸曲安奈德粗品。

8.根据权利要求7所述的一种醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在于，所述二甲基甲酰胺的用量为缩环物Ⅲ的18～24倍摩尔当量，所述HF气体的通气速率为20mL/min～30mL/min。