[发明专利]一种硝呋太尔的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，尤其涉及一种硝呋太尔的合成方法。

背景技术

硝呋太尔（Cefditoren Pivoxil）化学名为：5-[（甲硫基）甲基]-3-[[（5-硝基-2-呋喃）亚甲基]氨基]-2-恶唑烷酮，分子式为C10H11N3O5S，分子量为285.28，化学结构式如下：

硝呋太尔是意大利Poli Industria Chimica S.p.A公司于60年代开发研制上市，硝基呋喃类抗菌素类药物，具有显著的治疗阴道混合感染的作用，其杀滴虫活性与甲硝唑等效，同时具有抗菌作用，还能有效地杀灭沙眼衣原体和支原体、对念珠菌也有一定的活性。硝呋太尔口服和阴道给药显示其耐受性良好，也无耐药现象，对细菌性阴道炎的治愈率与氨苄青霉素、羧苄青霉素等效，且不良反应发生率显著低于氨苄青霉素、羧苄青霉素。硝呋太尔是一个广谱抗菌素，尤其对妇科感染的常见病原体如革兰氏阳性和阴性细菌、滴虫、霉菌、衣原体和支原体都有强的杀灭作用，对由细菌、滴虫，霉菌和念珠菌引起的外阴、阴道感染和白带增多及泌尿系统感染、消化道阿米巴病及贾第虫病有良好的治疗效果。

目前根据文献报道，硝呋太尔的合成主要有以下二种方法：

方法一：参见比利时专利Belg pat.635608(1963)；CA61:16069c，其化学反应式如下：

方法二：参见法国专利Fr.M 4544（1966）；CA 66：59221a，其化学反应式如下：

上述两种方法并无本质的不同，都是以环氧氯丙烷为起始原料，仅仅是在制备3-甲硫基-2-羟基-丙基肼时，反应次序略有不同。但是上述合成方法均是在甲醇-甲醇钠的碱性环境中进行的，而在工业化规模的生产中，由于使用了金属钠，会带来爆炸的危险性。另外上述合成方法反应率和收率都较低，产品杂质多、纯度低。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于针对现有技术中存在的问题，提供一种收率高、杂质少、质量稳定的硝呋太尔的合成方法。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种硝呋太尔的合成方法，包括以下步骤：

步骤1、将环氧氯丙烷加入反应瓶中，在0～10℃下缓慢滴加甲硫醇钠，滴毕后，室温下反应3小时，减压蒸馏，收集馏分得2-（甲硫基甲基）-氧杂环丙烷；其中所述环氧氯丙烷与甲硫醇钠的摩尔比为1:5；

步骤2、将水合肼加入三口瓶中，在90～95℃下滴入2-（甲硫基甲基）-氧杂环丙烷，滴毕继续保温反应2小时，减压蒸馏，收集馏分得3-甲硫基-2-羟基-丙基肼；其中所述水合肼与2-（甲硫基甲基）-氧杂环丙烷的摩尔比为1:1~1.1:1；

步骤3、取3-甲硫基-2-羟基-丙基肼加入碳酸二甲酯，在碱存在条件下加热反应得N-氨基-5-甲硫基甲基-2-恶唑烷酮；其中所述3-甲硫基-2-羟基-丙基肼与碳酸二甲酯的摩尔比为1∶1~1:1.2；

步骤4、取5-硝基糠醛二乙酯加入乙醇在稀酸存在条件下水解得5-硝基糠醛；其中所述乙醇与5-硝基糠醛二乙酯的摩尔比为1:0.05；

步骤5、在避光条件下将N-氨基-5-甲硫基甲基-2-恶唑烷酮与5-硝基糠醛混合，在15-30℃搅拌2小时后、静置2小时，滤过、滤饼用乙醇洗涤，干燥，得硝呋太尔粗品，重结晶纯化得硝呋太尔纯品；其中所述N-氨基-5-甲硫基甲基-2-恶唑烷酮与5-硝基糠醛的摩尔比为1:1~1∶1.05。

本发明所述制备方法以环氧氯丙烷为反应原料，与甲硫醇钠发生取代反应生成2-（甲硫基甲基）-氧杂环丙烷，2-（甲硫基甲基）-氧杂环丙烷与水合肼发生肼解反应3-甲硫基-2-羟基-丙基肼，然后3-甲硫基-2-羟基-丙基肼与碳酸二甲酯碱存在条件下进行闭环反应得到N-氨基-5-甲硫基甲基-2-恶唑烷酮。N-氨基-5-甲硫基甲基-2-恶唑烷酮与5-硝基糠醛二乙酯水解得到的5-硝基糠醛缩合生成硝呋太尔粗品，最后重结晶纯化得到硝呋太尔。本发明所述合成方法在甲醇钠的碱性条件下进行闭环反应，避免了金属钠的使用，保证生产安全。同时提高了硝呋太尔的收率，减少了的产品杂质含量，提高了硝呋太尔纯品的纯度。

作为优选，步骤1所述收集馏分为收集42-60℃馏分。

作为优选，步骤2所述减压蒸馏为先浓缩至粘稠，再在-0.095~-0.1MPa真空度下蒸馏。

作为优选，步骤3所述稀酸为稀硫酸。

作为优选，步骤4所述水解的反应条件为加热回流反应30分钟。