[发明专利]蛋白酶体抑制剂

说明书

本申请是申请号为200780100142.3，申请日为2007年8月6日，申请人为米伦纽姆医药公司，发明名称为“蛋白酶体抑制剂”的中国发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明是关于适用作蛋白酶体抑制剂的硼酸和硼酸酯化合物。本发明还提供含有本发明化合物的药用组合物以及使用所述组合物治疗各种疾病的方法。

背景技术

硼酸和硼酸酯化合物展现各种药学上适用的生物活性。神飞(Shenvi)等人在美国专利第4,499,082号(1985年)中揭示：肽硼酸(peptide boronic acid)是某些蛋白水解酶的抑制剂。克特纳(Kettner)和神飞(Shenvi)在美国专利第5,187,157号(1993年)、美国专利第5,242,904号(1993年)和美国专利第5,250,720号(1993年)中描述了一类抑制胰蛋白酶样蛋白酶的肽硼酸。克里曼(Kleeman)等人在美国专利第5,169,841号(1992年)中揭示了抑制肾素的作用的N-末端修饰肽硼酸。肯达(Kinder)等人在美国专利第5,106,948号(1992年)中揭示了抑制癌细胞生长的某些硼酸化合物。巴乔夫钦(Bachovchin)等人在WO 07/0005991中揭示了抑制成纤维细胞活化蛋白的肽硼酸化合物。

硼酸和硼酸酯化合物特别有希望成为蛋白酶体(即一种负责大部分细胞内蛋白质周转的多催化蛋白酶)的抑制剂。亚当斯(Adams)等人在美国专利第5,780,454号(1998年)中描述了适用作蛋白酶体抑制剂的肽硼酸酯和硼酸化合物。此文献还描述了硼酸酯和硼酸化合物降低肌肉蛋白降解率、降低细胞中NF-κB的活性、降低细胞中p53蛋白的降解率、抑制细胞中的细胞周期蛋白(cyclin)降解、抑制癌细胞生长和抑制NF-κB依赖性细胞粘附的用途。孚雷(Furet)等人的WO 02/096933、查特吉(Chatterjee)等人的WO 05/016859以及布拿甸尼(Bernadini)等人的WO 05/021558和WO 06/08660中揭示了据报导具有蛋白酶体抑制活性的其它硼酸酯和硼酸化合物。

西查诺瓦(Ciechanover)，细胞(Cell)，79：13-21(1994)揭示：蛋白酶体是泛素-蛋白酶体途径的蛋白水解组分，在此途径中蛋白质通过与多个泛素分子结合而被靶向降解。西查诺瓦还揭示：泛素-蛋白酶体途径在各种重要生理过程中起关键作用。李维特(Rivett)等人，生物化学杂志(Biochem.J.)291：1(1993)揭示蛋白酶体展现出胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶和肽基谷氨酰基肽酶活性。构成26S蛋白酶体催化核心的是20S蛋白酶体。麦克马克(McCormack)等人，生物化学(Biochemistry)37：7792(1998)教示了各种肽底物被20S蛋白酶体所分解，所述底物包括Suc-Leu-Leu-Val-Tyr-AMC、Z-Leu-Leu-Arg-AMC和Z-Leu-Leu-Glu-2NA，其中Suc为N-琥珀酰基，AMC为7-氨基-4-甲基香豆素，以及2NA为2-萘胺。

蛋白酶体抑制体现了癌症治疗的一种重要新策略。金(King)等人，科学(Science)274：1652-1659(1996)描述了泛素-蛋白酶体途径在调控细胞周期、肿瘤生长和转移方面的重要作用。作者教示：在细胞周期期间许多关键调控蛋白质(包括细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶p21和p27^KIP1)通过泛素-蛋白酶体途径而暂时性地被降解。细胞需要这些蛋白质的有序降解以加快细胞周期并进行有丝分裂。