[发明专利]布洛芬的精制方法

说明书

技术领域

本发明一种布洛芬的精制方法，具体涉及一种布洛芬的精制工艺、杂质限度及其与目前市售布洛芬的质量对比，属于医药技术领域。

背景技术

布洛芬又名2-(4-异丁基苯基)丙酸，是一类已应用多年的非甾体抗炎药物，具有较好的消炎、解热和镇痛作用，特别适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。

布洛芬最早于1968年在英国上市，由于解热镇痛方面的疗效显著，而且毒性低，优于阿司匹林和扑热息痛，因而市场迅速扩大。由于布洛芬较好的疗效和具有较少的不良反应，20世纪80年代后期，美国、英国相继批准将其转为OTC药物。

我国于1979年开始生产布洛芬，国内现有上市剂型为：布洛芬片、布洛芬分散片、布洛芬泡腾片、布洛芬口腔崩解片、布洛芬胶丸、布洛芬糖浆、布洛芬咀嚼片、布洛芬软胶囊、布洛芬缓释胶囊以及布洛芬口服混悬液等。

随着目前布洛芬制剂种类的日益增多，制剂技术及其生物利用度的要求不断提高，不同的剂型对布洛芬质量及纯度都有不同的要求。比如布洛芬注射液剂型就需要一种其标准能够达到注射级别的布洛芬原料药来制备。

如专利CN01823764.9中涉及的是一种由布洛芬和精氨酸组成的注射液，即为美国坎伯兰医药品股份有限公司2009年上市的布洛芬注射液剂型。但国内尚未有该药物剂型的仿制药上市，且目前市售的布洛芬均为口服级原料药，杂质含量普遍较高，不能达到注射级别供注射液使用。而作为注射制剂，若杂质的含量较高则当药液注入人体时所会引发的未知副作用及不良反应就更多。

因此，本领域需要一种能将布洛芬原料药的杂质降低到最小化，满足包括注射剂型需求在内的各种剂型的布洛芬精制工艺。

发明内容

本发明的目的在于针对现有布洛芬，弥补其纯度的不足，提供一种能显著提高产品质量和纯度的精制工艺，制备出符合包括注射剂在内的所有剂型要求的布洛芬原料药。通过实验研究证明，本发明能有效降低市售布洛芬的杂质含量，可以直接为包括注射剂型在内的各种剂型提供布洛芬原料药的服务。

按照本发明提供的技术方案，一种布洛芬的精制方法，制备步骤如下：取布洛芬，按照布洛芬︰溶剂质量比为1︰5~15充分搅拌溶解；溶解后的混合物中加入占总溶液质量体积比为0~1.5%的活性炭，水浴加热混合物至60~90℃回流搅拌反应0.5~2h，趁热滤去活性炭；将得到的滤液静置至室温后于-20℃至10℃温度环境析晶；过滤除去有机溶剂，得到滤饼；将上述滤饼研磨至粉末状，30~50℃真空0.8~1.2MPa干燥1~3h至恒重，称重，得最终成品精制后的布洛芬。

加入活性炭后，搅拌搅拌1~1.5h，使活性炭充分发挥吸附脱色作用。

所述溶剂为质量浓度30%~90%的乙醇水溶液、石油醚、氯仿或己烷中的一种或几种的混合物。所得成品精制后的布洛芬中杂质总含量小于等于总质量的0.5%。精制后布洛芬精制品的回收率在80%至95%。

精制后布洛芬的杂质如下：杂质4-异丁基苯乙酮的含量小于等于0.1%；杂质4-异丁基苯甲酸的含量小于等于0.1%；杂质2-（3-异丁基苯基）丙酸的含量小于等于0.1%；杂质2-（4-丁基苯基）丙酸的含量小于等于0.1%；杂质3-（4-异丁基苯基）丙酸的含量小于等于0.1%；杂质7-（2-甲基苯基）-1-[4-（2-甲基丙基）苯基]-1,2,3,4-四氢化萘-1,4-二羧酸的含量小于等于0.1%；杂质2-（4-异丁酰苯基）丙酸的含量小于等于0.1%；杂质2-（4-乙基苯基）丙酸的含量小于等于0.1%。每1mg精制后布洛芬中含细菌内毒素的量小于10EU。

本发明具有如下优点：本发明所制备的产品，可将布洛芬的杂质含量严格控制在一定范围内，可符合包括注射剂在内的所有剂型要求，使其对患者静脉滴注及通过其他给药途径时，尽最大可能性地避免对人体产生不良反应，安全性更高。本发明中所描述的布洛芬精制工艺简单、易操作、效率高，可制得质量稳定的产品。

附图说明

图1为主药布洛芬标准品及7种杂质混样液相色谱图。

图2为4-异丁基苯乙酮液相色谱图。

图3为4-异丁基苯甲酸液相色谱图。

图4为2-（3-异丁基苯基）丙酸液相色谱图。

图5为2-（4-丁基苯基）丙酸液相色谱图。

图6为7-（2-甲基苯基）-1-[4-（2-甲基丙基）苯基]-1,2,3,4-四氢化萘-1,4-二羧酸液相色谱图。

图7为2-（4-异丁酰苯基）丙酸液相色谱图。

图8为2-（4-乙基苯基）丙酸液相色谱图。