[发明专利]一种保护的氨基酮化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种保护的氨基酮化合物及其制备方法，具体地涉及一种由氨基醇式(I)经酰化反应得到保护的氨基醇式（Ⅱ），再经氧化合成保护的氨基酮式（Ⅲ），该方法合成的保护的氨基酮式（Ⅲ）可以作为重要的医药化工中间体。

背景技术

阿耳茨海默氏病，帕金森氏症以及增殖性疾病是现在最为常见的疾病中的三种，作为治疗这些疾病的药物，在市场上有着不俗的销售量，因而开发这些药物的共用中间体具有十分广阔的市场前景。而本发明保护的氨基酮式（Ⅲ）则是制备这些药物的关键中间体，特别针对治疗帕金森氏症药物普拉克索和用于阿耳茨海默氏病的羟基乙基胺衍生物中间体4-取代酰胺基环己酮的合成，用作人蛋白激酶PLK1至PLK4的抑制剂以治疗增殖疾病的4-(9-(3,3-二氟环戊基)-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-B][1,4]二氮杂*-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺衍生物中间体3-保护酰胺基环戊酮。

保护的氨基酮式（Ⅲ）的获得往往是由醇氧化得到，此时如果氨基不进行保护，将严重影响氧化的收率，甚至于得不到所需的产物。现在的工艺中，氨基的保护基多采用酰基，所用试剂为乙酸酐或乙酰氯（Journal of Heterocyclic Chemistry, 2000 , vol. 37, # 2 p. 405 – 410；精细与专用化学品 2005，13（2），13-14；Journal of Organic Chemistry, 2010 , vol. 75, # 10 p. 3515 – 3517；Journal of the American Chemical Society, 1958 , vol. 80, p. 6412,6419；European Journal of Medicinal Chemistry, 1980 , vol. 15, # 1 p. 77 - 84）、苯甲酰基（CN101429173），叔丁氧羰基（WO2004050619、WO2009023269A2、WO2010/32009 A1、EP1403255 A1）。氨基保护后的氨基醇经氧化得到保护的氨基酮，该步反应已经报道的方法较少，大多数为含铬试剂氧化，如jones试剂（Journal of Medicinal Chemistry, 1986 , vol. 29, # 8 p. 1452 – 1457；Liebigs Annalen der Chemie, 1990 , # 8 p. 781 – 787； Journal of Heterocyclic Chemistry, 2000 , vol. 37, # 2 p. 405 – 410；Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1976 , vol. 24, p. 2876；US3895036）收率在50%-70%，同时也有文献报道用重铬酸钾氧化（US4731374），但凡是涉及到含铬试剂氧化都存在一定的问题，难以工业化。最近有文献报道采用非铬工艺氧化，用TEMPO 次氯酸钠和溴化钠氧化的方法（CN102584618A），该方法虽然避免了含铬试剂，但是成本昂贵，再有就是用Dess-Martin 试剂氧化（WO2009/23269 A2），这个成本往往是工业化难以承受的，因此仍需一种反应条件温和可控，收率好，对环境更为友好，更适合工业化大生产的工艺路线，较低成本地制备出保护的氨基酮式（Ⅲ）化合物。。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种操作简单，原料易得，环境友好，成本低廉保护的氨基酮式（Ⅲ）的合成方法。

本发明的另一目的是提供这种新结构的保护的氨基酮式（Ⅲ）化合物。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

一种保护的氨基酮化合物式（Ⅲ）：

                                                 

（Ⅲ）

其中：

R1代表H、饱和烷烃、烷氧烃、芳环、烷氧芳环、芳杂环或杂环中的任一种形成的基团；

R2代表H、饱和烷烃、烷氧烃、芳环、芳杂环或杂环中的任一种形成的基团；

R3代表饱和烷烃、烷氧烃、芳环、芳杂环或杂环中的任一种形成的基团；

R4代表H、饱和烷烃、烷氧烃、芳环、芳杂环或杂环中的任一种形成的基团；

同时，R2，R3通过碳碳键或碳氧键连接；

n 代表具有1-20个碳原子的烷烃。