[发明专利]一种波生坦药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种波生坦药物组合物及其制备方法，属药物制剂领域。

背景技术

肺动脉高压是各种原因引起的静息状态下右心导管测得的肺动脉平均压大于等于25mmHg的一组临床病理生理综合症，是我国临床常见疾病，致残和致死率颇高，也是严重危害患者身心健康，增加社会医疗负担的重大疾病。

波生坦是一种双重内皮素受体拮抗剂，对ETA和ETB受体具有亲和作用，可降低肺和全身血管阻力，从而在不增加心率的情况下增加心脏输出量，临床上用于治疗WHO Ⅲ期和Ⅳ期原发性肺高压病人的肺动脉高压或硬皮病引起的肺高压。其化学名为N-[6-（2-羟基乙氧基）-5-（2-甲氧基苯氧基）-2-嘧啶-2-基-嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺，结构式如下：

药物在体内要经过吸收、分布等过程，尤其是口服给药，固体口服药物被体内吸收并发挥作用与活性成分的水溶性有关，水不溶性药物由于不能有效地溶解于胃肠液，限制其生物利用度，降低了疗效。提高难溶性药物的溶解度，是提高固体制剂生物利用度的关键。

波生坦水溶性差，含有波生坦的药物组合物溶出度不好，进入人体后不易被吸收，影响制剂的生物利用度，进而降低疗效。为了改善波生坦制剂的溶出度，CN102114005公开了一种波生坦胶囊及其制备方法，该胶囊包括31.25-125份波生坦、6-15份固体分散体、55-80份填充剂、6-13份崩解剂、适量粘合剂、0.4-1.0份润滑剂，其中所述固体分散体选自聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇6000与聚乙烯吡咯烷酮的混合物，虽然固体分散体的加入提高了波生坦胶囊的溶出度，但仍不理想，并且导致了产品杂质含量过高，易造成患者不良反应和不良事件的产生。

发明内容

本发明提供一种波生坦药物组合物，所述组合物不包括固体分散体，具有很好的溶出度，并且该组合物杂质含量少，制剂性质稳定。

本发明还提供一种波生坦药物组合物的制备方法，该方法工艺简单、易操作，成本低，适合工业化生产。

本发明具体技术方案如下：

本发明一方面提供一种波生坦药物组合物，所述组合物中活性成分为波生坦，组合物还包括辅料，筛选并加入合适的辅料，能够保证组合物按一定的速度和时间释放，并提高了波生坦药物组合物的溶出度和稳定性。

对固体制剂来说，药物的溶出速度直接影响药物的吸收速度，根据Noyes-Whitney方程，减小活性成分粒径是提高药物溶出速度的有效方法之一。通常意义上说，粒径减小，其表面积增加，有助于溶出度的提高。本发明为解决波生坦水溶性差，制剂溶出度低的问题，将本发明所述波生坦药物组合物中活性成分波生坦的粒径减小到d(0.9)为 80μm以下，由于粒径的减小，波生坦药物组合物的溶出度有了大幅提高。尽管粒径越小，对溶出度的贡献越大，但粒径过小无疑会提高工艺复杂性并增加生产成本，因此综合生产工艺复杂程度及成本，本发明中波生坦粒径d(0.9)优选为10-50μm，具有上述粒径的波生坦制备方法可通过常规的方法制备，例如：剪切法、研磨法、喷雾干燥法等。

本发明波生坦药物组合物辅料中不包括固体分散体，但溶出度更好，杂质水平更低，产品质量更高。    

本发明中所述辅料包括稀释剂，稀释剂的加入保证了制剂具有一定的体积和重量，减少活性成分的剂量偏差，在常用稀释剂中，本发明优选乳糖、甘露醇、甘露醇和微晶纤维素的混合物、乳糖和微晶纤维素的混合物、乳糖和磷酸氢钙的混合物、甘露醇和磷酸氢钙的混合物作为稀释剂，由于乳糖和甘露醇为水溶性辅料，且流动性、可压性均良好，在制剂崩解的同时，乳糖和甘露醇可快速溶于水，增加波生坦药物组合物的溶出度；乳糖与微晶纤维素配合使用，优选乳糖和微晶纤维素的重量比为1：1-5：1，波生坦药物组合物的溶出度有较大提高。

所述辅料包括崩解剂，崩解剂能够促进组合物的崩解和溶出，所述崩解剂优选低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠中的一种，进一步优选交联聚维酮，其崩解性能好，崩解能力强，更有助于波生坦药物组合物的崩解。

所述辅料包括粘合剂，粘合剂优选聚维酮和羟丙甲纤维素中的一种，进一步优选聚维酮。

为提高压片时颗粒的流动性，防止粘冲，所述波生坦药物组合物还包括润滑剂，润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶或山嵛酸甘油酯中的一种或两种。

本发明所述波生坦药物组合物中，各组分的优选用量比为：

波生坦             60-65份