[发明专利]一种DNA甲基转移酶抑制剂的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种DNA甲基转移酶抑制剂的合成方法。

背景技术

现常用的DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂是胞嘧啶类似物5-氮胞苷（5-azacytidine）和衍生物（5-aza-2-Deoxycytidine）等等，这类化合物可用于治疗外遗传突变引发的肿瘤，目前许多化合物已经分别进入了Ⅰ期，Ⅱ期，Ⅲ期临床阶段。已证实5-氮胞苷在体内，外均可以使大多数高甲基化的肿瘤相关基因去甲基化恢复表达而抑制肿瘤。

5-氮胞苷为三核苷酸磷酸化的衍生物，在DNA复制时竞争性地与DNMT结合，导致DNA合成时缺乏DNMT，使基因序列去甲基化，这一与结构相关的抑制机理，引发了不可避免的细胞毒性，形成的蛋白质-DNA的复合体可导致恶心、呕吐、白细胞下降等多种临床不良发应。在实验中人们还发现，长期应用这种DNMT抑制剂，会增加小鼠基因组的不稳定性，同时此类药物水溶性差，制成药物处理复杂，这些都在很大程度上限制了其临床应用。

近年来，由于5-氮胞苷等传统抑制剂的诸多缺陷，激励着人们不断寻求出新型具有抑制活性的化合物。虽然已经发现了几类新的DNA甲基转移酶抑制剂，但它们在整体数量上还是很有限的。对大多数化合物来说，对DNA甲基转移酶的抑制活性，并不是它们的主要活性，这就对它们作用的特异性提出了质疑。寻求具有独特抑制活性的化合物，成为人们新的目标。

2005年，Siedlecki等利用人类DNMT1的三维立体模型和计算机辅助分子对接、评价系统，从国际癌症研究中心数据库的千种化合物中筛选出具有显著抑制活性化合物2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚)-3-(1H-吲哚)丙酸，其结构式如下：

通过体外实验，证实了2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚)-3-(1H-吲哚)丙酸确实可降低活体细胞内胞嘧啶-酶复合体上甲基化水平；体内实验表明2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚)-3-(1H-吲哚)丙酸对白血病细胞NALM-6染色体上胞嘧啶的甲基化有明显的抑制作用。目前，国内外对此化合物衍生物的合成研究集中于对吲哚环5位所连基团的改变，且均以5-羟基色氨酸作为起始原料，合成方法较为复杂。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术的不足，提供一种DNA甲基转移酶抑制剂的合成方法。该方法原料便宜易得，合成路线简单，通过向反应体系中加入催化剂中和反应过程中生成的酸，提高了反应速率；另外，通过向反应体系中加入脱水剂，大大降低了反应温度，同时加快了反应速率。采用该方法合成的2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚)-3-(1H-吲哚)丙酸，产率可达80%以上。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种DNA甲基转移酶抑制剂的合成方法，其特征在于，该方法为：以色氨酸和邻苯二甲酸酐为原料，经酰化反应制得化合物2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚)-3-(1H-吲哚)丙酸，反应方程式如下：

上述的一种DNA甲基转移酶抑制剂的合成方法，所述酰化反应中采用丙酮作为反应溶剂。

上述的一种DNA甲基转移酶抑制剂的合成方法，所述酰化反应中色氨酸和邻苯二甲酸酐的摩尔比为1∶1～1.4。

上述的一种DNA甲基转移酶抑制剂的合成方法，所述酰化反应中色氨酸和邻苯二甲酸酐的摩尔比为1∶1.1。

上述的一种DNA甲基转移酶抑制剂的合成方法，所述酰化反应中采用吡啶或三乙胺作为催化剂，催化剂的用量为色氨酸的0.3～1倍摩尔量；所述酰化反应中采用乙酸酐作为脱水剂，脱水剂的用量为色氨酸的1～2倍摩尔量。

上述的一种DNA甲基转移酶抑制剂的合成方法，所述催化剂的用量为色氨酸的0.5倍摩尔量；所述脱水剂的用量为色氨酸的1.5倍摩尔量。

上述的一种DNA甲基转移酶抑制剂的合成方法，所述酰化反应的反应温度为50℃～60℃，反应时间为3h～5h。

本发明与现有技术相比具有以下优点：

1、本发明原料便宜易得，合成路线简单。

2、本发明通过向反应体系中加入催化剂中和反应过程中生成的酸，提高了反应速率；另外，通过向反应体系中加入脱水剂，大大降低了反应温度，同时加快了反应速率。

3、采用本发明的方法合成2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚)-3-(1H-吲哚)丙酸，产率可达80%以上。