[发明专利]一种合成布南色林的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种合成布南色林的方法，属于化学药物制备技术领域。

技术背景

布南色林（英文名称：Blonanserin）化学名称为2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢芳辛并[b]吡啶，是新一代非典型抗精神分裂症药物，具有与氟哌啶醇相当的多巴胺D2受体阻断作用，也对5-HT2A有较强的阻断作用，对两种受体的选择性比其他抗精神病药物更强，安全性耐受性明显优于传统抗精神病药物，副作用小。

布南色林的CAS号为132810-10-7，分子结构如下：

目前，已经公开的布南色林合成方法主要通过卤代吡啶酮与N-乙基哌嗪缩合制得，US 5021421，EP 0385237，JP 1991007257，JP 1994041079，合成路线为：

用4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮(中间体A)和苯膦酰二氯反应，制得卤代吡啶化合物2-氯-4-(4-氟苯)-5,6,7,8, 9,10-六氢环辛[b]吡啶(中间体B)，中间体B与N-乙基哌嗪缩合反应制得布南色林。

Drug.Future. 1992,17,9d， CN 101531634A，CN 101955459A，中国医药工业杂志2009,40(4):247公开的布南色林合成路线为：

中间体A与三氯氧磷进行氯化反应制得卤代吡啶化合物(中间体B)，中间体B再与N-乙基哌嗪缩合反应制得布南色林。

上述公开的布南色林合成方法均是通过中间体A与三氯氧磷或苯膦酰二氯反应，制备中间体B，然后再与N-乙基哌嗪缩合制备布南色林。这些方法存在的主要缺陷是：（1）氯代试剂刺激性强，污染性大；（2）三氯氧磷氯代反应时间长、副反应多；（3）中间体B缩合反应选择性差。中间体B含氯代吡啶和氟代苯2个芳香分子结构，氟、氯为同族原子，在中间体B与N-乙基哌嗪反应时，氟也可能参与缩合反应产生杂质A（见下面反应式），该杂质在布南色林最后一步生成，较难去除，影响制备高纯度的布南色林。

此外，布南色林药用原料纯度要求不低于99.8%，单一杂质不超过0.1%，而控制杂质的最佳途径是提高合成布南色林原料反应的选择性，因此，有必要探索新的合成方法。

发明内容

    本发明的目的是提供一种反应选择性强，工艺简单，环境友好的合成布南色林的方法，利用该方法可以获得适合药用的高纯度布南色林。

本发明以4-(4-氟苯基)- 5,6,7,8,9,10 -六氢环辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮(中间体Ⅰ)为起始原料，与取代磺酰氯反应得到4-(4-氟苯基)- 5,6,7,8, 9 ,10 -六氢环辛烷并[b]吡啶-2磺酸酯(中间体Ⅱ-1~n)，中间体Ⅱ-1~n与N-乙基哌嗪缩合得到布南色林。本发明采用磺酰化工艺，反应可在室温下完成，操作简单易控，具有低毒、环保、高效等特点，适合绿色工业化生产。

本发明的方法更详细的描述如下：

一种合成布南色林的方法，化学反应式为：

具体包括以下步骤：

（1）在反应器中，将4-(4-氟苯基)- 5,6,7,8,9,10 -六氢环辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮(命名为中间体Ⅰ)溶于一定量的反应溶剂中，搅拌下加入取代磺酰氯或加入溶有取代磺酰氯的有机溶液，再加入催化剂，在合适的温度下进行反应，用TLC监测反应至完成，将反应液倾入水中，析出固体，过滤或提取有机相，水洗，浓缩，制得4-(4-氟苯基)- 5,6,7,8, 9 ,10 -六氢环辛烷并[b]吡啶-2磺酸酯(命名为中间体Ⅱ-1~n)，中间体Ⅱ-1~n可精制或不精制直接投入下一步反应；

（2）在一定量的N-乙基哌嗪中，搅拌下加入中间体Ⅱ-1~n或溶有中间体Ⅱ-1~n的有机溶液，再加入催化剂，在合适的温度下进行反应， TLC监测反应完成，将反应液倒入冷水中，萃取，再经调酸调碱析出固体，过滤，干燥得布南色林，精制得纯度99.8%的布南色林。