[发明专利]维拉唑酮或其盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备维拉唑酮或其盐酸盐的方法。

技术背景

目前，国内外已公开的几种制备盐酸维拉唑酮的方法，可总结为以下两大类：

1)专利WO2006/114202、CN101163698A中还公开了以3-（4-哌嗪丁基）吲哚-5-甲腈和5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺为中间体，制备盐酸维拉唑酮的方法。合成路线如下：

该方法以3-（4-哌嗪丁基）吲哚-5-甲腈和5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺为中间体，在三（二亚苄基丙酮）-二钯和三叔丁基膦催化下，进行偶联反应，再经酸化成盐，制备盐酸维拉唑酮。该方法采用昂贵的金属钯络合催化剂和三叔丁基膦配体，制备成本高，不适合用于盐酸维拉唑酮的大量产业化制备。

2)专利CN1056610C、CN155568C、CN1181067C、WO2006/114202、CN101163698A及CN102267985A中是以3-（4-R丁基）吲哚-5-甲腈和1-（2-R′苯并呋喃-5-基）哌嗪为中间体，制备维拉唑酮的方法，合成路线如下：

式中的取代基R为-CH₂X（X为卤素）、-CH₂OTs或-CHO，R′为-COOH或-CONH₂，当R′为-COOH时，缩合后进行胺化，得到维拉唑酮；当R′为-CONH₂时，缩合直接得到维拉唑酮。维拉唑酮酸化成盐得到盐酸维拉唑酮。

该路线中的中间体1-（2-R′苯并呋喃-5-基）哌嗪是由相应的2- R′-5-氨基苯并呋喃与二（2-氯乙基）胺在碱作用下反应得到，该步反应收率很低，仅30%左右。

发明内容

本发明目的在于提供一种维拉唑酮或其盐酸盐的制备方法，以克服现有技术的缺陷。

所述维拉唑酮的制备方法，包括如下步骤：

将式(I)化合物在溶剂中，在碱性物质作用下与式(II)化合物5-氨基-1-苯并呋喃-2-甲酰胺于20℃～150℃下反应5-24小时，优选8～16小时，从产物中分离提纯得到式1所示的维拉唑酮；

其中式(I)化合物的化学名称为3-[（4-二（2-氯乙基）胺基）丁基]-5-氰基吲哚；

其中式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为0.8:1～1.2:1；

所述溶剂为DMF、甲苯、二氧六环、正丁醇、二甲苯、四氢呋喃、丙酮、丁酮、乙腈、乙二醇单甲醚中的一种及以上，优选为乙腈或丁酮；

所述的碱性物质为本领域常规使用的有机碱或无机碱，选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺中的一种及以上，其中优选为碳酸钾或碳酸钠；

反应式如下：

 

其中，式(II)化合物5-氨基-1-苯并呋喃-2-甲酰胺，可参考专利CN1140171A中的方法制备。

式(I)化合物的制备方法，包括如下步骤：

将式(III)化合物在溶剂中，在还原剂作用下，于-50～20℃下进行反应，反应时间1～10小时，优选1.5～4小时，分离提纯得到式(I)化合物：3-[（4-二（2-氯乙基）胺基）丁基]-5-氰基吲哚；

其中还原剂与式(III)化合物的摩尔比为2:1～1:1；

所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙醚、甲苯、二甲苯、二氯乙烷中的一种及以上。

所述还原剂为二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠。

反应式如下：

 

式(III)化合物的制备方法，包括如下步骤：

将式(IV)化合物4-（二（2-氯乙基）胺基）丁酰氯，在溶剂中，在三氯化铝作用下，与5-氰基吲哚于-20～50℃下进行反应，反应时间0.5～10小时，优选1～3小时，分离提纯得到式(III)化合物：3-[（4-二（2-氯乙基）胺基）丁酰基]-5-氰基吲哚盐酸盐；

其中式(IV)化合物与5-氰基吲哚的摩尔比为1.5:1～0.8:1；

其特征在于，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙醚、甲苯、二甲苯、二氯乙烷中的一种及以上，优选二氯乙烷；

反应式如下：

 

式(IV)化合物的制备方法，包括如下步骤：

将式(V)化合物，在溶剂中，与卤代试剂，于25～150℃下反应，反应时间为2～12小时，优选2～4小时，得到式(IV)化合物：4-二（2-氯乙基）胺基丁酰氯；