[发明专利]cGP及衍生物在制备抑制肿瘤生长和再生药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于抗肿瘤药物领域，发现了cGP及其多种同源物通过抑制IGF-1的病理水平而使IGF-1维持在稳定的生理水平来抑制肿瘤的发生和再生。

背景技术

癌症一直是困扰及危害人类健康的一类疾病，目前缺少行之有效的手段来预防或治疗癌症。已有的研究表明，血管再生和癌细胞的发展有重大关系，癌细胞能控制组织产生新血管，为其运输氧气和所需要的营养，所以生长速度比正常细胞更快。癌症的主要特征是癌细胞不可控制的增殖和高转移能力，在这个过程中，癌细胞需要依赖血管再生这一生理现象来为此提供营养[1]。对于通过抗血管生成从而达到治疗癌症的方法，主要采用的手段就是阻碍血管内皮生长因子(VEGF)家族成员及其受体发挥功能，这也成为了一种具有前景的治疗多种癌症的方法，应用于多种癌症的治疗中，比如结肠直肠癌[2]，前列腺癌[3]，乳腺癌[4]，肝癌[5]，卵巢癌[6，肺癌[7]，胰腺癌[8]和白血病[9]等。然而，抗血管生成的药物在结合其他化学疗法在临床中治疗癌症时，会由于引起心血管系统、神经系统和血液毒性而受到应用上的局限[10]。目前抗血管生成药物的缺陷在于抑制肿瘤的同时，也抑制了体内正常的伤口愈合和维持身体所必需的新血管的生成。与此同时，这些药物也具有很多毒副作用，包括且不局限于鼻、胃和肠的出血和穿孔，更严重的还包括冠脉疾病和下肢血管病变等[11]。

类胰岛素生长因子(IGF)信号通路在包括乳腺癌在内的诸多实体和血液癌症中，对于血管生成都起到了重要的促进作用。类胰岛素生长因子-1(IGF-1)是一种活性蛋白多肽物质，从属于IGF家族，人体内几乎所有的组织都可以合成。研究表明，IGF-1在血管生成中发挥重要作用，能够上调促进血管生成的基因(包括血管内皮生长因子VEGF和缺氧诱导因子HIF1α)的表达，同时下调抑制血管生成的基因表达[12]，IGF-1在乳腺癌，前列腺癌，结肠癌等癌症中普遍高表达，远高于正常组织中的生理水平[13]。因此，抑制病理水平的IGF-1而使其维持在正常的生理水平有望成为治疗癌症等疾病的有效手段。

IGF-1的N端能自发的代谢成为甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸盐(GPE)。GPE的半衰期很短，会迅速代谢成环甘氨酸-脯氨酸(cGP)，cGP相对于GPE更加稳定。之前对于cGP的研究，显示了其在治疗神经性紊乱方面疾病(包括帕金森症和老年痴呆症等)中的潜能[14，15]。cGP已经从脑组织中分离出来[16]，根据之前的研究，它具有增强啮齿动物记忆力和提高认知能力的作用[17]。在多种动物模型中已经证实，cGP具有保护神经系统等多种生物功能[18]，然而对于cGP及其多种同源物通过抑制IGF信号通路，抑制IGF-1的病理水平而维持在稳定的生理水平来抑制肿瘤的发生和血管再生的机制还未见报道。

上述所附参考文献具体如下：

[1]Bagnasco L,Piras D,Parodi S,Bauer I,Zoppoli G，Patrone F,Ballestrero A 2012Role of angiogenesis inhibitors in colorectal cancer:sensitive and insensitive tumors.血管生成抑制剂在敏感与不敏感结肠癌中的作用。Curr Cancer Drug Targets 12:303-315。

[2].Kim DD,Eng C 2012 The current state of targeted agents in rectal cancer.靶向直肠癌的药物研究现状。Int J Surg Oncol 2012:406830。

[3].Antonarakis ES,Carducci MA 2012 Targeting angiogenesis for the treatment of prostate cancer.靶向血管生成治疗前列腺癌。Expert Opin Ther Targets 16:365-376。

[4].Bareschino MA,Schettino C,Colantuoni G Rossi E,Rossi A,Maione P，Ciardiello F,Gridelli C 2011 The role of antiangiogenetic agents in the treatment of breast cancer.血管生成抑制剂在乳腺癌治疗中的作用。Curr Med Chem 18:5022-5032。