[发明专利]一种聚氨基酸接枝共聚物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及聚氨基酸领域，特别涉及聚氨基酸接枝共聚物及其制备方法。

背景技术

聚氨基酸类高分子具有良好的侧基可修饰性、生物降解性、生物相容性和规整的二级结构，在生物医学领域，如生物分离、组织工程、基因治疗和药物控释等方面具有广泛的应用前景。但是，由于单独的聚氨基酸功能性有限，其应用也受到了一定的限制。

通过向聚氨基酸高分子材料中引入第二组分制备共聚物是提高聚氨基酸高分子材料性能的重要途径之一。通过调节共聚物单体种类、各组分的配比及得到的共聚物的分子量等因素控制共聚物的性能，赋予共聚物各组分材料新的特点，可以大大扩展聚氨基酸类材料的应用领域。

申请号为200880019839.2的中国专利文献公开了一类聚谷氨酸与多种药物的结合物，这种聚合物结合物能够用于多种药物、靶向药剂、稳定剂和/或显像剂的递送。

申请号为03813182.X的中国专利文献和200680009864.3的中国专利文献分别公开了使用α-生育酚和疏水基团修饰的聚氨基酸，其均能够形成稳定的胶体混悬液并且能够用于对生物活性蛋白的结合和体内受控释放。

Biomaterials（Vol32，p3862-3874,2011）报道了在聚谷氨酸主链上接枝紫杉醇和环状精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-D-脯氨酸-赖氨酸短肽（cRGDfK）的一类结合物，并研究了其在细胞及动物层面对肿瘤的抑制效果。

根据Biomaterials（Vol32,p3435-3446,2011）的报道，正电性的聚氨基酸类纳米载体容易与血浆蛋白结合造成沉积，聚氨基酸类纳米载体过多的表面负电位或正电位都会造成药物在肝部的大量聚积。因此，上述报道的聚氨基酸共聚物在生理条件下带有大量电荷，且缺乏稳定剂的保护，容易在生理条件下造成沉积，因此限制了其在体内，特别是静脉药物递送方面的应用。

发明内容

本发明解决的技术问题在于提供一种氨基酸接枝共聚物。此类共聚物体系能够用于包裹药物，且不易在体内环境下沉积，因此在静脉药物方面具备良好的应用前景。

本发明提供了一种如式（I）所示的聚氨基酸接枝共聚物，

其中，L独立的选自亚甲基或亚乙基；

R₁为如式（1）~式（4）所示的基团中的任意一种；

R₂为含羟基的聚酯除一个羟基以外的基团、C8~C30的烷基、芳基、C8~C30的烯烃基、C8~C30的炔烃基、含有至少一个杂原子的C8~C30的烷基或具有生物活性的生物小分子除羟基以外的基团；

R₃为甲基，烯丙基或炔丙基；

a，b和c为聚合度，a＞0，b≥0，c＞0，10≤a+b+c≤1000；

n为聚合度，10≤n≤500。

优选的，所述R₂为聚乳酸除一个羟基以外的基团、聚乳酸-羟基乙酸共聚物除一个羟基以外的基团、聚ε-己内酯除一个羟基以外的基团、C10~C20的烷基、C8~C20的芳基、C10~C20的烯烃基、C10~C20的炔烃基、含有至少一个杂原子的C1~C20的烷基、紫杉醇除一个羟基以外的基团或喜树碱除一个羟基以外的基团。

优选的，所述R₂为油醇基、α-生育酚除去羟基以外的基团和胆固醇除去羟基以外的基团、多西紫杉醇除去羟基以外的基团、10-羟基喜树碱除去羟基以外的基团、拓扑替康除去羟基以外的基团或伊立替康除去羟基以外的基团。

优选的，所述a与a+b+c的比值为2~49%。

优选的，所述c与a+b+c的比值为2~49%。

本发明提供了一种聚氨基酸接枝共聚物的制备方法，包括：

将聚氨基酸、亲水化合物、疏水化合物在缩合促进剂作用下反应，得到如式（I）所示的聚氨基酸接枝共聚物；

所述聚氨基酸为聚谷氨酸、聚天冬氨酸或聚谷氨酸-聚天冬氨酸共聚物；

所述亲水化合物为如式（5）~（8）所示的化合物中的任意一种；

所述疏水化合物为含羟基的聚酯、C8~C30的脂肪醇或具有生物活性的生物小分子；

其中，L独立的选自亚甲基或亚乙基；

R₁为式（1）~式（4）所示的基团；