[发明专利]3-（E）-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-甲氧基-丙烯酸酯的多晶型物

说明书

本申请是申请号为200880003663.1、申请日为2008年1月16日的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-甲氧基-丙烯酸酯(嘧菌酯)的新型晶态多晶型和无定形形式，和它们的制备方法，包含所述新形式的组合物，以及它们作为杀真菌剂的用途。

发明背景

甲氧基丙烯酸酯杀真菌剂(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯，其通用名已知为嘧菌酯(azoxystrobin)，是广泛使用的商业农用化学产品。该化合物在“The Pesticide Manual”(British Crop ProtectionCouncil，第12版，54-55页)，以及Brighton Crop Protection Conference(Pests andDiseases)1992，第1，5，6卷，第435-442页)中都有描述。EP-A-0382375(化合物9，实施例3)首次公开了嘧菌酯及其制备方法。

嘧菌酯于1998年首次销售，作为内吸性广谱杀真菌剂，其具有抗四大类植物病原真菌的活性，包括子囊菌类(例如白粉菌)，担子菌类(例如锈菌)，半知菌纲(例如稻瘟病)和卵菌类(例如霜霉病菌)。嘧菌酯抑制孢子萌发和菌丝体的生长。它在世界范围内广泛应用于禾谷类作物，藤本植物，稻属，柑桔属，马铃薯和番茄。1999年，嘧菌酯成为全球性领先的专利杀真菌剂，现在是禾谷类作物的世界市场的领导者。

已经报道过几种嘧菌酯制备方法。一些合成方法基于在初始阶段构建α-苯基-β-甲氧基丙烯酸甲酯基团，接着构建中心嘧啶基氧基和末端的氰基苯氧基环。例如，(E)-甲基2-(2-羟基苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯可与4，6-二氯嘧啶在碱性条件下在N，N-二甲基甲酰胺中反应生成(E)-甲基2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸酯，然后其与2-氰基苯酚在Ullmann型耦合过程中反应(参见EP-A-0382375)。(E)-甲基2-(2-羟基苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯可由2-苄基氧基苯基乙酸甲酯经甲酰化再经甲基化，随后除去苯甲基保护基制得(参见EP-A-0242081)。WO97/30020和WO97/01538也记载了用于制备α-苯基-β-甲氧基丙烯酸甲酯基团的甲酰化和甲基化技术。

美国专利7084272公开了制备嘧菌酯的替代方法，先建立中心嘧啶基氧环或中心嘧啶基氧环和末端氰基苯酚环后，再构建甲基-α-苯基-β-甲氧基丙烯酸酯基团。据报道，这样可避免Smiles型重排并产生想要到的E-异构体。

本领域迫切的且未被满足地需要高效地制备和提纯嘧菌酯的方法，该方法简单并且能被大规模地用于工业化制造，并且产生可以安全利用的高纯度的产品。

发明内容

本发明涉及(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-甲氧基-丙烯酸酯(嘧菌酯)的新型晶态多晶型形式和无定形形式。本发明还提供了所述形式和包含该形式的药物组合物的制备方法，以及使用其作为农药防治农业和园艺作物抗真菌的方法。

在一种实施方案中，本发明提供嘧菌酯的新型晶态多晶型形式，称为“形式A”。形式A的X射线粉末衍射图谱基本如图1所示，在一个或多个如下位置具有特征峰(以度2θ(+/-0.2°θ)表示：6.25，13.8，17.65，19.05，26.4和28.5。形式A典型地在11和14.4度2θ(+/-0.2°θ)处显示出另外的次峰。形式A的红外光谱基本如图2所示，在约1378，1328和1154cm^-1显示出具有特征峰。形式A的差示扫描量热计(DSC)热谱图基本如图3所示，在约114-117℃的范围内，在扫描速率10℃每分钟下，用差示扫描量热计测量出占优势的吸热峰。形式A的拉曼光谱基本如图4所示，在约4398，1329和2232cm^-1也显示出具有特征峰。