[发明专利](2R)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学和化学合成领域，具体涉及一种单一构型的(2R)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯及其制备方法和用途。

背景技术

2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯及其衍生物是多种抗病毒、抗肿瘤活性成分的重要中间体，如Pharmasset公司在研发抗丙肝药PSI-7977和R7128(结构如下)时都以该类化合物为原料，目前这两种抗丙肝药正在进行临床实验。

已报道了制备2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯及其衍生物的路线。例如，WO2008045419和J.Org.Chem,2009,74,6819-6824中报道了如路线1所示的制备方法，其采用不对称合成方法来控制C-2位的手性，但该路线较长，操作较繁琐，收率偏低。另外，在路线1所示的制备方法中，部分中间体不稳定，这导致中间体的质量不容易控制，最终产品的质量也不稳定。

路线1：

US20080145901和Tetrahedron:Asymmetry,2009,20,305-312中报道了如路线2所示的制备方法：

路线2：

在该方法的化学反应中，未控制C-2位的手性，而是通过酶选择性水解、结晶化两步除去副产物，达到拆分的目的，但该方法需用到大量缓冲液等，制备效率比较低，不适于应用在大规模生产中。另外，第一步反应需要低温反应条件，需要用到二异丙基氨基锂(LDA)等强碱，反应条件比较苛刻，对设备的要求也比较高。

WO2008090046中报道了如路线3所示的制备方法，通过大位阻的非手性辅助基团(如吡咯、苯硫酚、苯并噁唑酮)替代US20080145901中的乙氧基，形成位阻较大的酰胺或硫酚酯来合成目标化合物。但是这种方法的手性选择性不高，得到产物的de值最高仅为56%。

路线3：

因此，寻找一条立体选择性高、收率高、成本低、适于工业化生产的制备(2R)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯的方法就显得十分迫切。

发明内容

发明目的

为了解决现有技术中的不足，本发明的一个目的是提供一种单一构型的(2R)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其为多种抗病毒、抗肿瘤活性成分的重要中间体。

本发明的另一个目的是提供通过手性辅助基团手性合成单一构型的(2R)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯的方法。

本发明的又一个目的是提供通过结晶方法从立体异构体的混合物中分离出单一构型的(2R)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯的方法。

本发明的再一个目的是提供单一构型的(2R)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯的用途。

技术方案

为了实现上述目的，本发明提供了下述通式V表示的(2R)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物：

其中，R₁与R₂不同，并且各自独立地选自氢、卤素、腈基、氨基甲酰基和C₁-C₃直链或支链烷基中，其中卤素为氟、氯、溴或碘，

优选地，R₁与R₂各自独立地选自C₁-C₃直链或支链烷基和卤素中。

本发明的另一个技术方案提供了一种通过手性辅助基团手性合成单一构型的(2R)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯的方法，该方法通过以下反应式实现：

其中，R₁与R₂的定义如同其在通式V中的定义；R₃为苯基或叔丁基；X为羟基或卤素，

其中，式I表示的化合物为取代的乙酸或取代的乙酰卤，式II表示的化合物为4-取代的噁唑酮，

该方法包括以下步骤：

1)当X为羟基(即式I表示的化合物为取代的乙酸)时，使式I表示的化合物与式II表示的化合物在缩合剂的存在下进行缩合反应，以得到式III表示的化合物，或者当X为卤素(即式I表示的化合物为取代的乙酰卤)时，使式I表示的化合物与式II表示的化合物在缚酸剂的存在下进行酰化反应，以得到式III表示的化合物；