[发明专利](2R)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯及其制备方法和用途

权利要求书

1.下述通式V表示的(2R)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物：

其中，R₁与R₂不同，并且各自独立地选自氢、卤素、腈基、氨基甲酰基和C₁-C₃直链或支链烷基中。

2.一种合成通式V表示的(2R)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯的方法，该方法通过以下反应式实现：

其中，R₁与R₂的定义如同其在通式V中的定义；R₃为苯基或叔丁基；X为羟基或卤素，

该方法包括以下步骤：

1)当X为羟基时，使式I表示的化合物与式II表示的化合物在缩合剂的存在下进行缩合反应，以得到式III表示的化合物，或者当X为卤素时，使式I表示的化合物与式II表示的化合物在缚酸剂的存在下进行酰化反应，以得到式III表示的化合物；

2)使式III表示的化合物在在路易斯酸和有机碱的存在下与D-丙酮叉甘油醛进行Aldol缩合反应，以得到式IV表示的化合物；和

3)使式IV表示的化合物在酸性体系中进行脱保护反应和关环反应，以得到通式V表示的化合物。

3.根据权利要求2所述的方法，其中，步骤1)中所用的缩合剂选自二环己基碳二亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺中；步骤1)中所用的缚酸剂为选自碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶、N,N-二甲基-4-胺基吡啶、二异丙基乙胺和咪唑中；步骤1)中所用的溶剂为选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、乙腈、乙酸乙酯和乙二醇二甲醚中。

4.根据权利要求2所述的方法，其中，步骤2)中所用的路易斯酸选自四氯化钛、四氯化锡、氯化铁和氯化锌中；步骤2)中所用的有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶和N,N-二甲基-4-胺基吡啶中；步骤2)中所用的溶剂为选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、乙腈、乙酸乙酯和乙二醇二甲醚中。

5.根据权利要求2所述的方法，其中，步骤3)中所述的酸性体系为盐酸、硫酸、醋酸或三氟醋酸与如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇的混合物。

6.一种通过结晶方法从立体异构体的混合物中分离出(2R)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯的方法，该方法通过以下反应式实现：

其中，R₁与R₂的定义如同其在通式V中的定义，通式A2表示的化合物即为通式V表示的化合物，

该方法包括以下步骤：

1)向化合物A中加入溶剂V1，使化合物A溶解，再进行以下处理：

①通过恒温或降温使上述溶有化合物A的溶液析出固体；或者

②通过挥发部分溶剂V1使上述溶有化合物A的溶液析出固体；或者

③通过加入另一种溶剂V2使上述溶有化合物A的溶液析出固体，其中所述溶剂V2与溶剂V1不同；

然后过滤，所得固体即为化合物A1或化合物A2中的一个；以及

2)将步骤1)中的母液浓缩至干，重复步骤1)即得另一个化合物A2或A1。

7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述溶剂V1和V2各自独立地选自以下溶剂及其任意组合中：水；烃类，如苯、二甲苯、甲苯、二氯甲烷或氯仿；醚类，如四氢呋喃、乙醚、丙醚或1,4-二氧六环；酰胺类，如N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二乙基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；酯类，如乙酸乙酯；酮类，如丙酮；醇类，如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；酸类，如乙酸；腈类，如乙腈。

8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述溶剂V1选自甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、四氢呋喃、乙醇及其任意组合中。

9.根据权利要求7所述的方法，其中，所述溶剂V2选自二氯甲烷、石油醚、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、正己烷、甲醇、乙醇、异丙醇、1,4-二氧六环及其任意组合中。

10.根据权利要求6所述的方法，其中，所述溶剂V1与化合物A的重量比例为0.005～200。